由于紧张型头痛的发病机制并不清楚，所以在药物选择上多采用温和的非麻醉性止痛药，借以减轻症状，其中主要是非甾体类抗炎药物（NSAIDs）。其他药物包括适量的肌松弛药和轻型的镇静药，抗抑郁药也常根据病情应用。一般多以口服方式给药，并且短期应用，以免引起药物的毒副作用。本病的许多治疗药物与偏头痛用药相同。急性发作期用对乙酰氨基酚、阿司匹林等非甾体抗炎药，麦角胺或二氢麦角胺等亦有效。对于频发性和慢性紧张型头痛，应采用预防性治疗，可选用三环类抗抑郁药如阿米替林、多塞平，或选择性5-羟色胺重摄取抑制剂如舍曲林或氟西汀等，或肌肉松弛剂如盐酸乙哌立松、巴氯芬等。伴失眠者可给予苯二氮卓类药如地西泮口服。
紧张性头痛使用止痛药物需要遵循原则：
①在头痛的初期足量使用。
②对每月发作少于15天的偶发性紧张型头痛和频发性紧张型头痛可在头痛发作时酌情使用止痛药物。对每月发作大于15天的慢性紧张型头痛不建议使用止痛药物，而用预防性药物替代。