营养所在2型糖尿病遗传易感基因研究方面取得重要进展

　　近日，国际糖尿病研究领域权威杂志《糖尿病学》（Diabetes）在线发表了迄今为止在中国汉族人群中所开展的最大规模的2型糖尿病全基因组关联研究，研究样本达到4万3千多人。该项目为科技部863计划重点项目课题“中国汉族人群2型糖尿病全基因组关联研究”，由中科院上海生命科学研究院营养所林旭研究员主持，合作单位包括中科院系统生物学重点实验室、北京大学人民医院、复旦大学附属华山医院、中国医学科学院基础医学研究所、中南大学、华中科技大学、上海交通大学附属第六人民医院和卫生部北京老年医学研究所。该项目相关研究结果还在亚洲（AGEN- T2D）和欧洲（DIAGRAM）两个最大的全基因组关联研究合作联盟的人群数据中进行了验证。

　　目前，已经报道的2型糖尿病基因易感位点有近60个，但是绝大多数都是在欧美和其他亚洲人群中发现的。我国近30年来2型糖尿病的患病率逐年快速增加，现有研究表明，包括中国汉族人群在内的东亚人群对2型糖尿病的易感性显著高于西方人群，但是其遗传学基础尚不清楚。,

　　在本项目中，林旭研究团队的黎怀星研究员、博士研究生甘蔚和博士后鲁玲等人发现：1）在已报道的58个2型糖尿病基因易感位点中，有52个位点与2型糖尿病的关联关系与本研究结果是一致的，其中的23个位点被本研究证实为中国汉族人群的2型糖尿病基因易感位点；2）首次发现了两个新的2型糖尿病基因易感位点RASGRP1-rs7403531和G蛋白偶联受体激酶5 （GRK5）-rs10886471（图1），而且后者为东亚人群所特有。这两个基因易感位点所在基因区域的遗传结构在中国汉族人群和欧美人群之间存在着显著的差异（图2）。RASGRP1-rs7403531位点的危险等位基因还分别与糖化血红蛋白水平的升高和β细胞功能指数（HOMA-B）的降低有显著的关联关系；而GRK5-rs10886471位点的危险等位基因则分别与血浆胰岛素水平升高和胰岛素敏感指数（HOMA-S）的降低有着显着的关联关系。提示这两个位点可能是分别通过损伤β细胞的功能和降低胰岛素的敏感性来增加2型糖尿病发病风险的。

　　进一步研究还发现，2型糖尿病患者外周血液中GRK5基因的mRNA水平显著高于非糖尿病正常对照，而且携带GRK5-rs10886471危险等位基因的个体的GRK5-mRNA水平也要显著高于不携带该等位基因的个体。提示GRK5-rs10886471的危险等位基因可能通过改变GRK5基因的转录水平进而影响2型糖尿病发病风险。

　　这些研究成果不仅为解析与2型糖尿病易感性相关的致病基因的结构、基因功能和生物学机理、种族间的差异奠定了坚实的基础；而且该项目所建立的人群数据库和生物样本库也将为揭示调控致病基因的主要营养和其它环境因素，发展和建立对高危个体的预测模型提供研究平台。本项目的完成对建立符合中国人特点的2型糖尿病的早期风险评估体系和个体化干预策略，推动我国在该领域的研究进入国际前沿，具有重要意义。

　　该工作获得了科技部863计划重点项目，科技部973计划、自然科学基金委以及中科院等科研基金的资助。

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图1 新发现2型糖尿病易感基因位点区域作图（纵坐标为-Log10P值）A: GRK5; B: RASGRP1

图2 新发现2型糖尿病易感基因位点连锁不平衡结构图（LD）