葛兰素史克两款创新反义RNA疗法阻断乙肝病毒蛋白产生

　　Ionis公司是反义RNA疗法方面的行业领导者，已利用其专有的反义RNA技术，创建了一个庞大的首创或同类最佳的药物管线，已有4款反义RNA药物获批上市，分别为Kynamro（治疗纯合子家族性高胆固醇血症[HoFH]）、Spinraza（治疗脊髓性肌萎缩症[SMA]）、Tegsedi（治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性[hATTR]）、Waylivra（治疗家族性乳糜微粒血症综合征[FCS]）。此外，在研药物超过40种，并与多个行业巨头达成了战略合作。

　　近日，该公司宣布，合作伙伴葛兰素史克（GSK）已行使选择权，从Ionis公司授权了2款治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的反义RNA药物。此前，在治疗慢性乙型肝炎（CHB）II期临床中，这2款药物已取得了积极数据。目前，双方正在对完整数据包进行审查，II期临床项目的积极数据将在即将举行的医学会议上公布。

　　2款药物中，IONIS-HBVRx是一种反义药物，IONIS-HBV-LRx则是一种配体共轭反义（LICA）药物，后者是采用LICA技术开发的首个抗感染药物，该技术旨在通过增强药物递送至目标组织，从而提高药物的效力。这2个药物旨在减少与HBV感染和复制相关的病毒蛋白的产生，包括乙肝表面抗原（HBsAg），这种抗原存在于急性和慢性感染中，并与患者预后不良相关。

Ionis公司-反义技术

　　作为许可协议的一部分，Ionis公司将有资格获得总额达2.62亿美元的许可费用和里程碑付款，包括一笔2500万美元的许可费。此外，Ionis公司还将有资格收到基于未来产品净销售的分层版税。GSK现在负责所有的开发、监管和商业化活动和成本。

　　Ionis公司首席运营官Brett P. Monia表示：“通过针对慢性乙肝相关肝病的根本原因，我们的反义技术可能为HBV感染患者提供一种变革性的药物。我们相信，GSK在传染病方面的开发和商业化专业知识使其成为解决这种高度未满足需求的理想合作伙伴。”

HBV主要的治疗靶点（图片来源文献-DOI:10.1080/13543784.2017.1333105）

　　慢性乙型肝炎（CHB）是一种慢性病毒性肝脏感染，可导致严重和潜在致命的健康状况，包括肝硬化、肝衰竭和肝癌。目前的治疗药物，仅能为慢性乙肝患者提供低水平的乙型肝炎病毒S抗原血清清除率，许多患者无法获得持续的疾病缓解。在全球范围内，有超过2亿慢性乙肝患者。

　　目前，市面上销售的乙肝药物只能抑制病毒复制，而不能清除病毒。基于RNA干扰（RNAi）和反义RNA技术的药物，能以高度特异性方式寻找、结合并破坏HBV RNA转录本、沉默所有HBV基因产物、阻止病毒蛋白产生，并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预。病毒蛋白的敲除，有望恢复机体天然免疫防御系统对HBV的免疫应答，清除病毒、实现功能性治愈。这类药物有望为乙肝治疗带来一场革命。

　　目前，有多家药企正在利用RNAi和反义RNA技术开发治疗慢性乙肝的药物，除了Ionis和GSK之外，还包括强生/Arrowhead公司（ARO-HBV，又名JNJ-3989）、Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi药物AB-729）、Dicerna公司（DCR-HBVS）等。