“蓝嘴唇”患者将迎来新曙光

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美国东部时间11月12日，在2023年美国心脏协会年度科学会议（AHA）上，由北京大学第一医院霍勇教授牵头的一项关于TPN171H片Ⅱa期临床试验结果正式公布。研究结果表明：TPN171H能够有效降低肺动脉高压（PAH）患者的肺血管阻力，这将为国内数以百万的肺动脉高压患者的治疗迎来新曙光。

TPN171H的研发工作是在已故中国科学院院士蒋华良带领下，研究人员承袭中国科学院上海药物研究所传统中药与天然产物化学的历史积淀，在中药淫羊藿的提取物中发现了具有较高磷酸二酯酶（PDE5）抑制活性的化合物，以天然产物淫羊藿黄酮为先导结构，以计算化学的解析数据为参照，综合应用药物设计与合成、结构生物学等技术手段，通过结构拼接和修饰，开展精细的“结构微调”设计合成工作，不断优化化合物的活性、选择性及药代动力学性质，最终获得了具有优良成药性、副作用更小的候选药物TPN171H。

该药物已于2016年获得原国家食品药品监督管理局（CFDA）颁发的“药物临床试验批件”，获准进行临床研究。

“TPN171H临床试验进展顺利，有望成为中国老百姓用得起的好药。”中国科学院院士陈凯先做出上述点评。

谈到此次研究取得的成果，霍勇表示，这是对中国自主知识产权研发新药的最好肯定，也是对中国人多年来在治疗肺动脉高压领域潜心钻研的最好褒奖，更是对蒋华良院士在TPN171H研发过程中呕心沥血的最好告慰。

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AHA上报告。受访者供图

心血管系统的癌症

肺动脉高压是肺动脉出现压力升高超过一定界值的疾病，通常正常休息状态下人体的平均肺动脉压力约在14-18mmHg,当休息状态下平均肺动脉血压高于25mmHg，即为肺动脉高压。通常肺动脉高压发生后动脉会变得狭窄甚至堵塞，血液流动空间减少，出现头晕、胸痛及呼吸困难等症状，最后导致右心肥大，甚至心脏衰竭而死亡。

“它是一种心血管系统罕见病，又称‘心血管系统的癌症’，虽小众，但其杀伤力惊人，任何年龄、性别、民族的人均有可能患病。”霍勇表示，如不积极治疗，大部分患者可能会在2至3年内死于右心衰竭。

数据显示，2021年全球患肺动脉高压的人数占世界人口总量的1％，全球大约有5000万名肺动脉高压（PAH）患者。而目前全国大约有500~800万特发性肺动脉高压患者。

鉴于此，由霍勇教授牵头，苏州旺山旺水生物医药股份有限公司、中国科学院上海药物研究所共同申办开展的临床研究，旨在探讨单次口服TPN171H片对肺动脉高压患者急性血流动力学的影响。

临床试验结果效果显著

现有的研究证实，PDE5抑制剂为口服一线抗PAH治疗药物，其与内皮素受体拮抗剂的联合用药是应用最广泛的PAH药物治疗方案。

非临床研究结果表明，在肺动脉高压模型大鼠上，TPN171H不仅能够剂量依赖地降低平均肺动脉压，而且能够显著降低右心肥厚指数，具有很好的临床开发潜力。

为此，研究采取多中心、随机、双盲、安慰剂和阳性对照的Ⅱa期临床试验。试验共纳入了60例中国肺动脉高压患者，分为6组，每组10人，分别进入安慰剂组、试验药2.5 mg、5 mg、10 mg组，以及他达拉非20 mg和40 mg组。

在Swan-Ganz漂浮导管置管后采集受试者基线血流动力学参数，随后空腹给药并观察。主要药效指标是24小时内PVR最大改变量占基线的百分比，次要药效指标为各个观测时间点肺血管阻力/体循环阻力（PVR/SVR）较基线的改变量及较基线改变量的百分比。其他次要疗效指标包括平均肺动脉压（mPAP）、混合静脉血氧饱和度（SvO2）和心指数（CI）较基线最大改变量占基线的百分比。安全性评价指标包括：生命体征、体格检查、实验室检查、12导联心电图、不良事件。

研究结果显示：相对安慰剂组的校正值，TPN171H 5mg组PVR较基线降低了16.8%，他达拉非20mg组降低了15.4%，他达拉非40mg组降低了13.3%。

而次要药效指标：与安慰剂组相比，TPN171H 5 mg治疗组在给药后2 h、3 h、5 h时间点PVR/SVR下降更明显，提示有更高的肺循环选择性。其他次要药效指标：与安慰剂组相比，TPN171H 5 mg组mPAP显著降低，SvO2显著升高。

并且，肺动脉高压患者单次服用TPN171H 2.5mg、5mg、10mg片后，总体不良事件发生率较低，安全性好。

“这表明，TPN171H 5mg治疗组对于肺动脉高压患者在给药后24h内的PVR最大降幅略优于他达拉非20mg、40mg治疗组。”霍勇表示，TPN171H对肺循环具有较高的选择性。

期待早日上市

目前严峻的现实情况是，我国获批用于PAH治疗的药物均为国外原研，且国内上市药物种类及数量与国外相比具有明显差距，临床需求远未得到满足。

“我们非常期待由中国人完成的具有自主知识产权的原研药面世，此次TPN171H片Ⅱa期临床研究结果呈阳性无疑是一个好的开始，为药物的Ⅲ期临床试验和应用注入了更多信心。”参与此次研究工作的研究者、北京协和医院教授荆志诚表示，该成果在肺动脉高压领域取得了突破性的进展，尤其对于我国肺动脉高压病诊疗而言更是一针“强心剂”。