蛋白质组学之窗：英国生物库项目将改写疾病认知

导读：一项有史以来规模最大的开放获取蛋白质组学数据集为未来发现新型药物靶点和生物标志物奠定了基础。

来自英国生物库制药蛋白质组学项目的科学家们在本月发表于《自然》杂志的两项重要研究中揭示了遗传学、蛋白质表达和人类疾病之间的新联系。该研究分析了来自超过54,000名英国生物库参与者的蛋白质组数据，展示了规模化蛋白质组学研究如何推动我们对疾病生物学的理解，并为各种健康状况的新药物靶点和生物标志物的发现提供了见解。该项目生成的数据将在未来几周内向更广泛的科学界开放。

蛋白质组学填补了人类基因组与疾病之间的差距

几乎所有人类疾病在一定程度上都受到基因变异的影响，但基因变异与疾病之间的联系通常难以捉摸。虽然基因组关联研究（GWAS）成功识别了与各种疾病相关的许多基因组变异，但它们通常识别不出明确的基因介导其影响的变异。蛋白质组学研究提供了一层补充信息，反映了基因变异的功能后果，有助于弥合这一差距。

蛋白质在生物过程中发挥着关键作用，它们的表达水平可以提供当前健康或疾病状态的独特快照。因此，通过识别与循环蛋白水平相关的基因变异（称为蛋白质定量性状位点，pQTL映射），科学家可以推断与疾病指示性的基因变异和蛋白质之间的关系。以这种方式整合基因组学和蛋白质组学可以提供对潜在疾病机制更全面的理解，进而指导精准医学和靶向治疗的开发。

约翰逊和约翰逊数据科学与数字健康部门的负责人、英国生物库制药蛋白质组学项目负责人Chris Whelan博士表示：“科学界已经在基因组学方面进行了大量投资，以推动精准医学的发展。然而，要在正确的时间为正确的患者找到合适的药物，我们必须超越仅仅基因组学。”

英国生物库制药蛋白质组学项目的初步发现

为了解决这个问题，英国生物库制药蛋白质组学项目（UKB-PPP）成立于2020年，由13家领先的制药公司联合组成，旨在对英国生物库的血浆样本进行蛋白质组特征化，借助其丰富的基因和健康数据集。利用Olink®近距离扩展法（PEA）技术，尤其是Olink® Explore 3072平台，对来自超过54,000名英国生物库参与者的血浆样本中近3,000种蛋白质的丰度进行了测量。

Sun等人的主要文章提供了该项目获得的数据的首个详细摘要，附带有下游基于GWAS的蛋白质组学分析和pQTL映射。作者发现了与血液中蛋白质表达水平相关的超过14,000个遗传关联，其中81%以前是未知的。

UKB-PPP联盟选择了Olink的PEA™技术作为其首选的蛋白质组学平台，并采用Olink® Explore 3072测量了近3,000种蛋白质。 Sun等人在文章中表示：“该研究构建了血浆蛋白质组的更新遗传图谱，揭示了流行病的新生物学见解，并向科学界提供了一个开放获取、规模化的蛋白质组学资源。”

此外，该研究展示了这些数据在药物靶点发现中的实用性。特别是，作者提供了关于血型和FUT2分泌物状态对胃肠道（GI）蛋白质表达的相互作用的证据，这可能是某些GI疾病易感性的基础。此外，通过分析与COVID-19易感位点，该研究试图澄清与该疾病相关的共享和独特的蛋白质通路。

Whelan博士补充道：“这一数据集将帮助描绘人类基因组和血液循环中的蛋白质如何影响人类健康和疾病的更为细致和详细的图景，从而使生物医学研究人员能够识别新的生物学关联，找到新的药物靶点，并构建基于血液的诊断工具。”

罕见蛋白编码变异的影响

由AstraZeneca的贡献者主导的Nature同期发表的Dhindsa等人的论文利用UKB-PPP生成的数据，研究了罕见蛋白编码变异与蛋白质表达的遗传关联。

与常见基因变异相比，罕见变异提供了更直接可解释的关于基因、蛋白质及其在疾病中作用关系的见解。然而，在此研究之前，对罕见蛋白编码变异对血浆蛋白的影响的尝试只进行了小规模的研究。通过使用EXWAS方法分析超过50,000个人的人类基因组，该研究揭示了超过4,400个显著的pQTL，其中四分之三以上在Sun等人描述的GWAS分析中未被检测到。

罕见变异分析的效用由于在HSD17B13基因中的罕见变异与六种蛋白的关联而得到证明，该基因已知可保护免受慢性肝病的影响。

Dhindsa等人在文章中表示：“除了生物标志物的发现外，这个pQTL图谱还可能促进药物开发的其他组成部分，包括识别新的基因靶点、安全性评估和药物再定位机会。为了使这些数据广泛可用，我们在我们的PheWAS浏览器中提供了pQTL摘要统计数据。”

通过该浏览器，研究人员可以按基因、变异或表型搜索，以发现与基因锚定的疾病-蛋白质关联，获得对常见疾病生物学的新见解和更深入的理解。

未来几周，全球科学家还将能够通过英国生物库访问UKB-PPP生成的蛋白质组数据。“所有这些数据将很快提供给全球范围内的真实研究人员，与英国生物库为其50万名志愿者持有的现有基因组、生活方式和健康数据一并提供，”英国生物库首席科学家Naomi Allen教授表示。“我对研究人员能够使用这些数据来发现可能改变我们对疾病发展方式的认识，并找到潜在新的治疗途径感到兴奋。”