血管生成素／Tie2在机体生理病理状态中的作用

1.血管生成素/Tie2的生理作用：野生型动物胚胎期血管间组织含大量有序排列的胶原纤维、周细胞和血管平滑肌（VSMC）细胞，这些细胞与血管内皮形成紧密连接；而在血管生成素-1基因敲除胚胎，血管发育障碍，组织间隔变小，缺乏胶原纤维。周细胞、内皮细胞变圆，和下面的细胞外基质、周细胞失去接触［4］。而血管生成素-1转基因新生小鼠皮肤的血管比正常小鼠更粗大，细胞间连接完整，毛细血管、小静脉数量和分支增多，管腔变大，部分静脉呈曲张样改变；随着年龄增长皮肤也变得更红［5］。和血管生成素-1或Tie2基因敲除鼠的表现相似，血管生成素-2转基因鼠的血管网呈广泛不连续性改变，正常树枝状血管结构也变为虫蛀状，大血管的发育也发生障碍，伴内皮细胞堆积［1］。成熟机体血管内皮都表达Tie2，提示Tie2受体参与维持成熟的血管结构。而在卵巢、子宫内膜等进行活跃血管形成器管的血管内皮，Tie2表达、磷酸化都显著增加；在大鼠卵巢，VEGF表达早于血管形成，血管生成素-2的表达以新生血管网的前沿zui丰富，而血管生成素-1的表达和血管生成一致［6］。卵巢VEGF、血管生成素-（1、2）的这种分布方式表明随着卵巢周期的变化，VEGF、血管生成素-（1、2）协同调节血管的生长或消退。排卵期前，血管生成素-2抑制血管生成素-1的血管结构稳定作用，增加血管细胞对VEGF促血管形成的反应。VEGF促进血管形成后，血管生成素-1维持血管结构的稳定和成熟。而在排卵后，随着VEGF的缺乏，血管生成素-2则通过抑制血管生成素-1的作用促进血管的消退［1，6］。

　　2.血管生成素/Tie2在创伤修复、缺血再通等中的作用：创伤周围的扩张血管在创伤初期就有Tie2表达、活化。创伤开始愈合时，肉芽组织新生微血管内皮强烈表达Tie2，和肉芽组织血管化一致，Tie2的zui大表达强度在愈合第3 d；愈合后期，Tie2的表达局限于创口的边缘，5～9 d恢复至基础水平，也和肉芽组织的收缩及血管消退相一致。Tie2的这种表达方式提示其在成年组织的血管生成中发挥着类似胚胎形成时的促进血管组装、稳定和吸引周围细胞聚集的作用［6］。血管生成素-1还有助于血管的再生及缺血后再通，如肌肉内注射血管生成素-1基因质粒从解剖和功能上都明显改善缺血肢体的血管形成和血流量［7］。

　　3.血管生成素/Tie2在肿瘤血管生成中的作用：血管生成素/Tie2对肿瘤的血管生成发挥重要的调节作用。Tie2在正常乳腺和少血管良性肿瘤中缺乏表达，而在乳腺癌中表达显著，尤其在肿瘤周围的新生血管区、肿瘤和炎性细胞浸润的交界区，Tie2表达zui强烈，肿瘤Tie2阳性血管/微血管比率也高于正常组织。因而有研究认为Tie2是肿瘤良恶性的标记，是肿瘤预后和治疗效果的评价指标［8］。部分对阻断VEGF途径无生物反应的肿瘤常表达Tie2，也表明Tie2是部分肿瘤血管化的主要信息途径［9］。Tie2促使肿瘤血管发芽，促进血管延长和肿瘤血管与供体血管间形成，而阻断Tie2效应则明显抑制肿瘤的增长、肿瘤血管形成及肿瘤细胞介质引起的大鼠角膜血管生成［9］。目前对血管生成素-（1、2）在肿瘤血管生成中的具体作用机制存在争议。有研究认为，血管生成素-2促进肿瘤血管生成，如胶质母细胞瘤中血管生成素-1主要表达于瘤细胞，血管生成素-2表达于瘤体血管的内皮细胞，尤其在缺乏血管周围细胞的小血管表达明显增加［10］；血管生成素-2在富血管的HCC中的表达显著增加，而缺血管HCC中的血管生成素-2表达较低；血管生成素-2转染大鼠转移瘤可显著增加瘤体的增长和瘤内出血［11］。但有研究表明血管生成素-1促进血管生成，而血管生成素-2则有助于肿瘤血管的消退。血管生成素-1转基因质粒肌肉注射促进血管形成，而血管生成素-2无血管生成效应［5，7］；在胶质瘤等肿瘤中肿瘤一开始就生长在宿主血管周围，随着肿瘤的早期发展，宿主的血管在血管生成素-2作用下发生退化，肿瘤细胞坏死，而在肿瘤的周边发生大量血管生成，导致肿瘤的进一步发展。因而血管生成素-2在肿瘤血管生成中的作用是拮抗血管生成素-1的Tie2活化作用，抑制内皮细胞与细胞外基质（ECM）、平滑肌细胞（SMC）、周细胞等支持细胞的相互作用，促进细胞凋亡，引起血管退化和肿瘤坏死，对肿瘤发挥防御作用［12］。