裴端卿教授JBC最新研究成果

　　近日，中科院生物医药与健康研究院裴端卿教授带领的一项研究，解释了为什么失活细胞周期抑制剂能促进重编程，表明细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk介导的Sox2磷酸化作用，调控着多能性的建立。相关研究结果发表在七月二日的国际著名学术期刊《Journal of Biological Chemistry》。中科院广州生物医药与健康研究院院长裴端卿研究员，是本文通讯作者。第一作者是清华大学生命科学学院、中科院生物医药与健康研究院的欧阳娟（Juan Ouyang）。

　　胚胎干细胞（ESCs）能够分化为成人体内各种类型的细胞。它们一直都被认为是治疗各种人类退行性疾病的细胞资源。特别是，患者特异性的诱导多能干细胞（iPSCs），由于不存在免疫排斥反应，对于治疗人类疾病显示出巨大的潜力。此外，人类ESCs和iPSCs也成为理解人类生物学和疾病机制的重要工具，可用于开发更有效的药物治疗多种人类疾病。虽然我们在理解ESC自我更新和细胞重编程的分子机制方面，已经取得了很大进步，但是还有许多重要的生物学问题有待于解决。更好地了解这些机制，将提高我们利用多能ESCs和iPSCs治疗人类疾病的能力。延伸阅读：科学家发现全新iPS细胞诱导因子。

　　Sox2是调节哺乳动物胚胎发育的必要因子之一，也是维持胚胎干细胞和成体干细胞自我更新以及多能性的必要条件。虽然以前的研究已经表明，Sox2在人类胚胎干细胞中是磷酸化的，但是Sox2磷酸化在ESC维持和重编程中的生物学意义尚不明确。

　　在这项研究中，该研究小组确定了Sox2新的磷酸化位点，并进一步表明，细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk2介导的SOX2在S39和S253的磷酸化作用，是重编程过程中建立多能性状态所必需的，但是对于ESC的维持是可有可无的。通过对纯化的Sox2蛋白进行质谱测定法分析，研究人员确定了两个酪氨酸和六个丝氨酸/苏氨酸残基上的新磷酸化位点。

　　在体外，Cdk2可与Sox2相互作用，并使S39和S253上的Sox2发生磷酸化。令人惊讶的是，Sox2在S39和S253上的磷酸化作用，对于ESC自我更新和细胞周期的进展，是可有可无的。此外，Sox2磷酸化，通过与Oct4和Klf4共同作用，可增强其在重编程期间建立多能性状态的能力。

　　最后，研究人员发现，CDK2也可以调节Oct4、Sox2和Klf4将成纤维细胞重编程为多能干细胞的能力。因此，本研究首次证实，通过Cdk蛋白的Sox2磷酸化，可促进多能性状态的建立，而不是维持。这项研究也可能有助于解释“为什么CDK抑制剂（如p53、p21和ARF / INK4）失活，能够促进多能干细胞的诱导”。