寻找病因是指导治疗无力性脚感觉异常症的关键。由于尚无特效疗法，应当采取综合治疗。继发性者首先应祛除病因。
已证实多巴制剂有确切疗效，常首选左旋多巴/卡比多/卡比多巴（帕金宁）（即sinemet 125,由左旋多巴与卡比多巴按4∶1组成）,1/2～1片，睡前服用；或应用多巴胺激动剂如甲磺酸。另外，肌醇及血管扩张药，改善循环药物如烟酸，β-受体阻滞药如普萘洛尔（心得安），肌肉松弛药巴氯芬（baclofen），阿片类制剂，卡马西平及安定类制剂，均有一定疗效。
（1）卡马西平：第一周每晚睡前服100mg，以后2周依治疗反应与副作用的情况，每周增加100mg，直至每晚服300mg，维持此量再服2周，总疗程5周。服药3周后临床症状可明显改善。效果满意后可逐渐减至维持量（100～200mg）长期服用。除头晕、嗜睡和乏力外，无其他严重副作用。
（2）可乐定：每晚睡前服用0.1～0.3mg，可使临床症状迅速消除，但停药1月后又可复发。重新服用仍然有效。可乐定是肾上腺素能激动药，通过激活突触前膜和抑制α2自主受体而阻滞去甲肾上腺上腺上腺素能的作用。用可乐定治疗长期患不宁腿综合征的病人均获显著疗效，提示本病的发病机制可能与肾上腺素能的介导有关。
（3）溴隐亭：为多巴胺受体激动剂，具有兴奋多巴胺受体的作用。每晚睡前服用7.5mg，服用1个月以上，可见全部病人每夜睡眠中的周期性腿动数目明显减少，不安和感觉异常症状也明显减轻。以往有人报告多巴胺阻滞剂可加重不宁腿综合征的症状，甚至可引起像精神安定剂所致的不安表现，如静坐不能。因此，认为多巴胺系统可能参与了不宁腿综合征的发病机制。
（4）左旋多巴（美多巴）：每晚睡前服用左旋多巴1片（含左旋多巴100mg，苄丝肼25mg），经双盲、交叉试验证实，服药1周后有85%的病人的临床症状可完全消失。该药可迅速补充中枢神经系统内的多巴胺成分。
（5）氯硝西泮：每晚睡前服用0.5～2mg，连服3～4周以上，可使失眠情况获得改善，睡眠中的腿动次数明显减少。
每天按时睡眠，睡前热水浴对改善症状有效。如果症状严重，可服用苯二氮卓类药物，但不可长期服用，以免产生依赖性。
此外，患者应慎用咖啡类饮料、戒烟酒。