西罗莫司的药理作用及毒性研究

     一、西罗莫司的药理作用

　　本品是由链霉菌Streptomyces hygroscopicus培养中提取的三烯大环内酯类抗生素，其结构类似他克莫司。本品为T细胞活化和增殖抑制剂，具有优于环孢素、他克莫司的免疫抑制活性。本品进入细胞内与免疫抑制结合蛋白（FKBP – 12）结合形成复合物，通过抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，影响核糖体功能，从而抑制蛋白质合成，阻止T细胞的G-S期过渡，对G0期B细胞也有抑制作用，通过阻止细胞因子介导的 T、B细胞的活化、增殖，从而起免疫抑制作用。

　　二、西罗莫司的毒理研究

　　遗传毒性：体外细菌恢复突变试验、中国仓鼠卵母细胞染色体畸变实验、小鼠淋巴细胞正向突变实验或小鼠体内微核实验中，西罗莫司均未显示有遗传毒性。

　　生殖毒性：雌性大鼠给予西罗莫司达0.5 mg/kg（按体表面积折算，约为临床剂量的1到3倍），对生育力没有影响；雄性大鼠给予2 mg/kg西罗莫司，结果对其生育力也无明显影响；大鼠在0.65 mg/kg及其以上剂量，猴0.1 mg/kg及其以上剂量（按体表面积折算，约为临床剂量的0.4到1倍）时，发现试验动物的睾丸重量减轻和/或有组织学损伤（如管状萎缩及管状巨细胞）；大鼠连续13周给予西罗莫司6 mg/kg（按体表面积折算，约为临床剂量的12到32倍），出现精子数量下降，但停药3个月后有所恢复；给予大鼠0.1 mg/kg及其以上剂量时，西罗莫司显示有胚胎/胎仔毒性作用，表现为胎仔死亡及体重降低（与骨骼骨化延迟有关）；但尚无西罗莫司致畸作用的证据。与西罗莫司单独使用相比，西罗莫司与环孢菌素合用出现大鼠胚胎/胎仔的死亡率增加；母体毒性剂量0.05 mg/kg（按体表面积折算），约为临床剂量的0.3倍到0.8倍)时对家兔发育没有影响。

　　致癌性：一项为期86周，剂量0、12.5、25和50/6 mg/kg（由于免疫抑制引发的继发性感染，31周时剂量由50降到6 mg/kg，按体表面积折算，约为临床剂量的16到135倍）的雌性小鼠研究中，各剂量组恶性淋巴瘤发生率比对照组的显著升高；另一项小鼠研究中，西罗莫司剂量为0、1、3和6mg/kg（按体表面积折算，约为临床剂量的3到16倍）时，肝细胞腺瘤和癌（雄性）的发生被认为与西罗莫司有关；在为期104周，剂量0、0.05、0.1、0.2mg/kg（按体表面积折算，约为临床剂量的0.4到1倍）的大鼠研究中，0.2mg/kg/d组大鼠的睾丸腺瘤发生率显著升高。