解开细胞死亡和炎症之间的隐藏联系

　　随着研究人员对人体免疫系统的动态内部世界有了新的认识，越来越清楚的是，线粒体是我们身体对疾病反应的关键调节器。

　　除了它们作为“细胞的动力源”的传统工作之外，线粒体在细胞的生命——更重要的是，死亡——中发挥着关键作用，以指导炎症和抗菌防御。这意味着线粒体相关基因的突变可能会影响免疫系统抵抗疾病的能力，甚至引发过度反应，从而导致癌症或克罗恩病等炎症性疾病。尽管人们越来越了解线粒体如何调节免疫系统，但它们如何做到这一点仍然相对未知。弄清楚线粒体突变如何干扰免疫反应可能是了解结核病、麻风病和帕金森病等疾病机制的关键，并可能为新的治疗方法打开大门。

　　由德克萨斯A&M大学医学院的Robert O. Watson和Kristin L. Patrick领导的一组研究人员最近在《细胞》杂志上发表的研究中解开了部分谜团。沃森和帕特里克研究了动物模型中巨噬细胞或白细胞中蛋白质 LRRK2 的突变。当突变的巨噬细胞暴露于导致结核病的细菌时，线粒体引发了一种新型的细胞死亡，从细胞焦亡转变为坏死性凋亡。

　　当细胞死于坏死性凋亡时，它们会释放化学信号，导致侵袭性炎症免疫反应。对于具有LRRK2突变的动物模型，转换为坏死性细胞死亡使它们更容易受到结核病感染，并在受感染的组织中引发过度炎症，从而导致更糟糕的结果。

　　尽管该研究主要关注巨噬细胞和结核感染，但新发现的疾病机制可能具有更广泛的意义。

　　“蛋白质 LRRK2 的突变与多种重要的人类疾病有关，从表面上看，这些疾病彼此之间几乎没有关系——帕金森病、麻风病、炎症性肠病和克罗恩病以及癌症，”帕特里克说。 “我们的工作表明，LRRK2 中的一个常见突变会引发一种新型的细胞死亡，这种细胞死亡会引发对感染的过度炎症。细胞死亡和炎症可能是将 LRRK2 与所有这些不同的人类疾病联系起来的原因。”

　　该团队的发现具有潜在的实际应用，可以为患者提供急需的缓解，Patrick 和 Watson 准备通过使用制药公司已经开发的 LRRK2 抑制剂测试他们的理论来潜入下一阶段的研究。

　　“我们的研究使我们能够服用这些药物并在免疫反应的背景下研究它们，”帕特里克说。 “我们即将开始研究，看看药物 LRRK2 以及参与这种新的细胞死亡途径的其他蛋白质是否可以改善结核病感染的结果。”

　　该团队的发现突出了基础科学在为患有改变生命的疾病的患者开发新的治疗方案的临床路径中的关键作用。用帕特里克的话来说，“看到深入研究分子如何工作的基础科学研究如何识别看似不相关的疾病之间的意外联系并为治疗干预开辟新途径，这令人兴奋。”