目前治疗组织胞浆菌病以氟康唑、两性霉素B、酮康唑、5-氟胞嘧啶等的疗效最佳。对于播散性病变、慢性空洞性病变、皮肤黏膜或系统性感染者，则应进行抗真菌药物治疗。两性霉素B、酮康唑、5-氟胞嘧啶等均有较好的疗效。首选药物是两性霉素B，对原发性病例，其总量应达0.5g，对慢性病例应达1～2g。对波及脑部的少见病例，可考虑鞘内注射。对心内膜炎患者，总量1～2g仍显不足，此时应与手术结合治疗。咪康唑、酮康唑及氟康唑等可口服治疗，副作用比两性霉素B小。
对慢性型治疗可使组织胞浆菌培养转阴，病程变慢或停止，但不能改善纤维化病变。两性霉素B或伊曲康唑对本病有效，但复发常见。治疗严重的弥散性病例首选两性霉素B，较轻型病例可选用伊曲康唑。对有艾滋病的患者，由于最佳的治疗持续时间不清楚，因此，可用伊曲康唑进行无限期的治疗以防止复发。氟康唑疗效较差。间歇性静脉注射两性霉素B可用于对唑类药物不耐受的艾滋病人的长期抑制疗法。