质谱成像前沿探秘：专访再帕尔·阿不力孜教授与贺玖明研究员

　　近年来，质谱成像技术（Mass Spectrometry Imaging，MSI）在药物研发、疾病发生发展机制、脑科学、环境科学等科学领域得到广泛关注与应用。2022年空间组学（spatial omics）技术被《Nature》评为最值得期待的七种榜单技术之一，而MSI技术为空间组学研究提供了新的手段和思路。

　　近日，分析测试百科网采访了质谱成像技术及空间代谢组学研究专家：中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所再帕尔·阿不力孜教授与贺玖明研究员。他们介绍了自主研发的敞开式AFADESI离子源与AFADESI-MSI新技术，以及AFADESI搭载Orbitrap高分辨质谱仪在空间代谢组学研究领域取得的一系列成果，并展望了质谱成像技术的发展前景。

中国医学科学院药物研究所

中国医学科学院药物研究所/中央民族大学 再帕尔·阿不力孜教授和贺玖明研究员（采访视频）

　　质谱成像前沿创新 自主产权离子源研制

　　再帕尔教授讲述：

　　“美国普渡大学Cooks教授等人于2004年在Science上发表了解吸电喷雾离子化技术（DESI），研发出在敞开环境下样品无需复杂前处理的离子化新技术，推动了敞开式离子化质谱及Ambient MSI技术的研究与应用途径。”

中国医学科学院药物研究所/中央民族大学

再帕尔·阿不力孜教授

　　然而，在敞开环境下空气分子会影响离子化效率及离子的传输和聚焦，最终导致质谱检测灵敏度降低。为了解决该问题，2005年再帕尔课题组与清华大学王晓浩课题组合作，经过多年努力，2011年研发出空气动力辅助的新型敞开式离子化技术^[1]“Air Flow Assisted Ionization, AFAI，又称AFADESI“ 。相较DESI技术，AFADESI除了灵敏度的提升之外，还扩展了待测样品的空间和操作灵活性，便于大尺寸生物样本的质谱成像分析。课题组于2013年在Anal Chem上发表了“无需切割的整体大鼠体内药物分析质谱成像新方法”^[2]，2018年研发出质谱成像数据处理软件“MassImager”。2017年开始与维科托（北京）科技有限公司合作开发工程化的AFADESI离子源与质谱成像装置；并于2023年成功实现AFADESI离子化技术及成像装置的成果转化。

　　立足自主技术，拓展应用创新

　　谈到这些年在AFADESI-MSI技术上取得的进展与成果，再帕尔教授首先感谢国家各科研基金和项目的支持。

　　从应用层面，发展了从整体动物到组织器官、组织微区水平的体内分子高灵敏、高覆盖的质谱成像新方法，其成像检测灵敏度可达pg级别、分析动态范围达3个数量级，可检测出十多种类、约1500个体内代谢物（DOI: 10.1002/advs.201800250）^[3]；并推动空间分辨代谢组学新方法的发展^[4]。相关进展与成果包括：从代谢物和代谢酶两个层次全面表征肿瘤代谢改变，疾病原位标志物的发现^[5]；药物体内原位分析及其药效机制研究^[2，4，6]；空间脑代谢网络^[7]；空间代谢组学与时空同位素示踪整合方法^[8]，并发展空间代谢流新方法等。

　　质谱成像黄金解决方案：AFADESI源+Orbitrap高分辨质谱仪

　　贺玖明研究员表示：AFADESI源搭载Orbitrap高分辨质谱仪是质谱成像技术 “黄金解决方案”。

中国医学科学院药物研究所 贺玖明研究员

　　质谱成像分析前端没有色谱分离，则针对分子量相近的体内代谢物分析，要求质谱具备高质量分辨率，才能将更多的代谢物区分开并获得“真实”空间分布特征。许多代谢物的丰度不高，AFADESI和 Orbitrap中Ctrap都有助于提升代谢物的检测灵敏度。此外，AFADESI具备大成像空间，可放置8块载玻片，加之自动切片识别功能和Orbitrap质谱仪的质量轴高稳定性，可无人值守连续扫描72个样品切片，期间无需校正即可获得稳定可靠的结果。目前，除了生物医药研究外，AFADESI+Orbitrap成像方案还在农业、环境毒理、食品安全、文物保护和新材料研发等领域得到了应用实践。

药物所实验室，左前：维科托AFADESI-10； 右后：Orbitrap Exploris^TM 120质谱仪

　　质谱成像技术及空间组学将为新一代科学发现赋能

　　最后，再帕尔教授详尽总结了MSI技术的优势和未来发展前景。

　　在优势方面，MSI技术可实现从整体动物到组织、组织微区、单细胞中分子的可视化分析，获取不同分子在生物体内的特异性分布信息，掌握分子的分布特征与其功能的关联信息等，以便科研人员深层次了解生物化学过程以及参与生理和病理过程的功能分子。与此同时，MSI技术推动空间多组学的发展，为揭示分子在生命活动及病变过程中的作用机制，为药物研发、疾病发生发展机制研究和新型疾病标志物的发现等提供全新视角和新颖研究手段^[9]。

　　展望未来，MSI技术前景广阔。目前，发展单细胞水平的高通量、精确识别和完整分子表征的质谱成像新技术值得期待。另外，MSI很有可能发展成为新型的分子病理诊断技术。精准医学的发展需要多学科、多手段的交叉与融合，研发基于MSI技术等质谱分析手段的新型临床检测、分子分型与分子诊疗技术是实现精准医学的重要途径之一。总之，MSI技术及其助推的空间多组学技术在诸多领域显示出巨大发展前景而备受关注。

　　人物简介：

　　再帕尔·阿不力孜 教授 中央民族大学/中国医学科学院药物研究所

　　中央民族大学原副校长、药学院首任院长、二级教授，“质谱成像与代谢组学”国家民委重点实验室主任。北京协和医学院特聘教授、药物分析学系主任，中国医学科学院药物研究所研究员、博士生导师、药物分析研究室主任。教育部科技委药学与中医药学部委员，中国分析测试协会副理事长，中国医药生物技术协会药物分析技术分会副主任委员。曾担任中国医学科学院&北京协和医学院院校长助理、科技处处长、研究生院常务副院长、天然药物活性物质与功能国家重点实验室副主任。曾任国务院学位委员会第七届药学学科评议组成员、中国物理学会质谱分会副理事长、中国化学会质谱专委会副主任委员等。“新世纪百千万人才工程”国家级人选，享受国务院政府特殊津贴专家，国家民委领军人才。曾担任“863”计划项目首席专家、国家重点研发计划项目负责人，现主持国家自然科学基金国家重大科研仪器研制项目等课题。长期从事质谱分析技术与方法及其在生物医药领域的应用研究。作为第一和通讯作者已发表学术论文130余篇，包括在PNAS、Advanced Science、Analytical Chemistry、Acta Pharmaceutica Sinica B等权威或专业领域重要期刊上发表一批学术论文；申请专利16项、获授权专利12项，软件著作权2项；主编著书《天然产物研究方法和技术》。获得教育部自然科学奖一等奖（第3完成人）；以第一完成人分别获得北京市科技进步二等奖1项，中国分析测试协会科学技术奖二等奖3项、一等奖1项、特等奖1项等。

　　贺玖明 研究员 中国医学科学院药物研究所

　　博士，博士生导师，药物分析专业；中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室 研究员，主要研究方向：质谱成像空间分辨代谢组学新技术新方法及其生物医药应用研究。开发出空气动力辅助离子化及质谱成像新技术和空间分辨代谢组学新方法，建立了以空间分辨代谢组学技术为特色的新药代谢研究平台。近5年，发表了包括Nat. Commun., Adv. Sci., PNAS，APSB，JPA，Theranostics，CCL，Anal. Chem.等Q1区论文10余篇。曾获 2010 年北京市科学技术奖二等奖（2）、CAIA2019 特等奖（2）。国家药品监督管理局创新药物安全与评价重点实验室学委委员；担任《药学学报》、Acta Pharm Sin B、J Pharm Anal青年编委，Molecules、TMR Modern Herbal Medicine和《药学研究》编委；中国医药生物技术协会药物分析技术分会常务委员，中国质谱学会常务委员。

　　参考文献：

　　[1] He J, Tang F, Luo Z, Chen Y, Xu J, Zhang R, Wang X, Abliz Z. Air flow assisted ionization for remote sampling of ambient mass spectrometry and its application. Rapid Communications in Mass Spectrometry, 2011, 25: 843-850.

　　[2] Luo Z, He J, Chen Y, He J, Gong T, Tang F, Wang X, Zhang R, Huang L, Zhang L, Lv H, Ma S, Fu Z, Chen X, Yu S, Abliz Z. Air Flow-Assisted Ionization Imaging Mass Spectrometry Method for Easy Whole-Body Molecular Imaging under Ambient Conditions. Analytical Chemistry, 2013, 85: 2977-2982.

　　[3] He J, Sun C, Li T, Luo Z, Huang L, Song X, Li X, Abliz Z. A Sensitive and Wide Coverage Ambient Mass Spectrometry Imaging Method for Functional Metabolites Based Molecular Histology. Advanced Science, 2018, 5.

　　[4] Jingjing He, Zhigang Luo, Lan Huang, Jiuming He, Yi Chen, Xianfang Rong, Shaobo Jia, Fei Tang, Xiaohao Wang, Ruiping Zhang, Jianjun Zhang, Jiangong Shi, Zeper Abliz. Ambient Mass Spectrometry Imaging Metabolomics Method Provides Novel Insights into the Action Mechanism of Drug Candidates. Anal Chem, 2015, 87(10): 5372-5379.

　　[5] Chenglong Sun, Tiegang Li, Xiaowei Song, Luojiao Huang, Qingce Zang, Jing Xu, Nan Bi, Guanggen Jiao, Yanzeng Hao, Yanhua Chen, Ruiping Zhang, Zhigang Luo, Xin Li, Luhua Wang, Zhonghua Wang, Yongmei Song, Jiuming He and Zeper Abliz，Spatially resolved metabolomics to discover tumor-associated metabolic alterations，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS，2019，116 (1)，52-57.

　　[6] Xiaowei Song，Qingce Zang，Jin Zhang，Shanshan Gao, Kailu Zheng, Yan Li, Zeper Abliz, and Jiuming He，Metabolic Perturbation Score-Based Mass Spectrometry Imaging Spatially Resolves a Functional Metabolic Response，Anal. Chem. 2023, 95, 17, 6775–6784.

　　[7] Xuechao Pang, Shanshan Gao, Man Ga, Jin Zhang, Zhigang Luo, Yanhua Chen, Ruiping Zhang, Jiuming He, Zeper Abliz, Mapping metabolic networks in the brain by using ambient mass spectrometry imaging and metabolomics, Analytical Chemistry, 2021，93, 6746−6754.

　　[8] Bo Jin, Xuechao Pang, Qingce Zang, Man Ga, Jing Xu, Zhigang Luo, Ruiping Zhang, Jiangong Shi, Jiuming He, Zeper Abliz, Spatiotemporally resolved metabolomics and isotope tracing reveal CNS drug targets, Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, 13(4), 1699-1710.

　　[9] 再帕尔·阿不力孜. 质谱分子成像技术与应用进展. 分析测试学报, 2022, 41: 1335-1344.