贺福初院士CellRes解析p53信号调控子

　　近日来自中国医学科学院北京协和医学院、军事医学科学院放射与辐射医学研究所的研究人员在新研究中证实N-甲基嘌呤DNA糖基化酶(MPG)抑制了p53介导的细胞周期阻滞，并与p53协同作用确定了对烷化剂(alkylating agents)的敏感性。相关论文发表在7月17日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。

　　国际著名细胞生物学家、遗传学家贺福初院士和军事医学科学院放射与辐射医学研究所张令强教授是这篇论文的共同通讯作者。贺福初院士主要从事基因组学、蛋白质组学与生物信息学研究。张令强教授目前的主要方向为泛素连接酶的功能及调控机制，DNA损伤反应与修复的分子机制，以及肝脏重要蛋白质相互作用功能研究等。

　　由于正常的细胞代谢和受到环境因素的攻击活细胞不断地遭受损害。因此，细胞不断地面临着痛苦的选择：修复并存活或是死亡。这一决定过程的缺陷可以导致癌症。肿瘤抑制因子p53充当着“交通警察”来决定细胞的命运。人们普遍认为p53作为一种序列特异性的转录因子，对各种压力信号做出应答的细胞周期进程、凋亡与DNA修复中起至关重要的作用。在没有压力的情况下，由于快速的蛋白酶体降解p53维持在极低的水平。然而在压力条件下p53则是稳定且不受抑制的。

　　为了寻找新的p53调控子，在过去的研究中课题组采用高密度蛋白质芯片筛查了新的潜在的p53互作蛋白。其中发现的N-甲基嘌呤DNA糖基化酶(MPG)是碱基切除修复(BER)信号中首个确定的酶。

　　在这篇新文章中，研究人员证实MPG末端是p53结合和调控的充足及必要条件。MPG特异性地抑制了p53介导的细胞周期阻滞而非凋亡。在对烷基化损害的应答中，p53野生型肿瘤细胞中的MPG与p53分离，导致p53释放和细胞周期阻滞允许其修复损伤碱基。由此在某些肿瘤细胞中，高水平和MPG联合野生型p53导致了对烷化剂不明感。相反，在p53突变细胞中，无嘌呤无嘧啶(AP)位点低效修复，烷化剂杀伤性效应高于野生型p53细胞。因此，MPG协调其糖基化酶和非糖基化酶模块参与了DNA的损伤修复。此外，p53的状态协同MPG在决定癌症对烷基化药物的敏感性中发挥了至关重要的作用。

　　新研究提供了首个直接的证据表明一个DNA修复酶发挥了p53选择性调控子的作用，这一研究发现提供了对癌症治疗中MPG和p53功能性联系的新认识。