贺福初院士Nature子刊揭示癌症新机制

　　来自军事医学科学院放射与辐射医学研究所、大连医科大学等机构的研究人员在新研究中证实，泛素连接酶Smurf1是影响结直肠癌发生发展的一个重要因子，类泛素修饰蛋白Nedd8对癌症的形成过程中Smurf1的活化起至关重要的作用。相关研究发表在5月13日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

　　国际著名细胞生物学家、遗传学家贺福初(Fuchu He)院士和军事医学科学院放射与辐射医学研究所的的张令强(Lingqiang Zhang)教授是这篇论文的共同通讯作者。贺福初院士主要从事基因组学、蛋白质组学与生物信息学研究。张令强教授师从贺福初院士，目前的主要方向为泛素连接酶的功能及调控机制，DNA损伤反应与修复的分子机制，以及肝脏重要蛋白质相互作用功能研究等。

　　泛素化是体内蛋白质翻译后重要修饰之一,是蛋白质降解的信号。泛素连接酶E3是泛素化过程中的关键酶之一,介导活化的泛素从结合酶E2转移到底物, 不同的泛素连接酶作用于不同的底物蛋白,决定了泛素化修饰的特异性.根据结构与功能机制的不同,可将泛素连接酶E3分为HECT家族和RING -finger家族。HECT类泛素连接酶在骨稳态、肿瘤发生、病毒感染等过程中发挥重要功能。

　　Smurf1是HECT类泛素连接酶Nedd4家族的一员，含有N端的C2结构域，中间的WW结构域，和C端的HECT结构域。以往的研究发现，在 C2C12细胞里过表达Smurf1能阻止BMP蛋白信号转导通路，引起成骨的累积；同时还发现Smurf1能泛素化降解Smad5促进肌细胞的分化。 Smurf1-/-小鼠表型分析表明Smurf1可以通过降解激活的磷酸化形式的MEKK2来抑制动物的骨形成，而且这种抑制作用是随年龄的增加而更加明显。Smurf1可通过泛素化降解Rho的降解来调控细胞极性和细胞前突的形成。这些均说明了Smurf1在细胞代谢和肿瘤的调控中占重要的作用。

　　NEDD8是一种能够对底物蛋白进行修饰的类泛素蛋白。目前已知，NEDD8可通过介导称为Neddylation的类泛素修饰来调控Cullin-RING E3连接酶的活性，进而参与到细胞周期调控、转录与信号传导等生物学过程。但其与HECT类泛素连接酶关系未见报道。

　　在新研究中，贺福初院士、张令强教授及同事们证实neddylation类泛素化修饰激活了Smurf1。Smurf1与Nedd8及Ubc12发生物理互作，形成了一个Nedd8-硫酯(thioester)中间体，随后在多个赖氨酸残基上催化自身neddylation。研究人员证实，这种自 neddylation需要HECT N-裂片(lobe)C426上的一个活性位点。Smurf1蛋白Neddylation有力促进了招募泛素交联酶E2,提高了Smurf1的泛素连接酶活性。Neddylation调控作用保守存在于人类Smurf1和酵母Rsp5中。

　　此外，研究人员发现在人类结直肠癌中，Smurf1、Nedd8、NAE1和Ubc12水平增高与癌症进展和不良预后相关。这是国际上首次揭示 Smurf1是促进结直肠癌发生发展，并且导致病人预后差的一个重要因子。这对于帮助临床判断结直肠癌的预后，以及研发出临床治疗结直肠癌的抑制剂具有重要的意义。