赵立平专访：人类微生物组研究，解密人体第二基因组

2007年12月美国《科学》杂志预测：人体共生微生物的研究将可能是国际科学研究在2008年取得突破的7个重要领域之一。就如何研究共生微生物与人体健康的关系等问题，4月刚刚出席了巴黎国际人类微生物组研究联盟筹委会会议的上海交通大学生命科学技术学院教授赵立平接受了《科学时报》的采访。

深圳华大基因研究院承担人类微生物组重要测序任务

《科学时报》：为什么要开展人类微生物组研究？
 
赵立平：基因与环境相互作用决定人体健康，目前大量的研究都集中在分析人的基因组成与疾病易感性和药物敏感性的关系上。但是在人体内发挥作用、影响我们生老病死的不仅有人的基因，还有大量的共生微生物的基因。
 
人体内有两个基因组，一个是从父母那里遗传来的人基因组，编码大约2.5万个基因；另一个则是出生以后才进入人体、特别是肠道内的多达1000多种的共生微生物，其遗传信息的总和叫“微生物组”，也可称为“元基因组”，它们所编码的基因有100万个以上。两个基因组相互协调、和谐一致，保证了人体的健康。因此，在研究基因与人体健康关系时，一定不能忽略共生微生物基因的研究。
 
近年来，人类微生物组研究日益受到重视。今年4月11日，欧盟宣布启动人类元基因组第七框架项目，深圳华大基因研究院以其规模名列国际前茅的新一代高通量测序技术平台，作为唯一的非欧盟国家的科研单位，参加到肠道元基因组欧盟第七框架项目中，承担重要的测序任务。4月14日，中法肠道元基因组双边合作计划法方项目启动会召开。
 
美国国立卫生研究院2007年出资1亿多美元启动了人类微生物组路线图计划，日本也启动了人类元基因组研究计划。目前，英、美、法、中等国科学家正在酝酿成立国际人类微生物组研究联盟(IHMC)，旨在对国际人类微生物组研究进行全面的协调。人类微生物组研究最终将帮助我们在健康评估与监测、新药研发和个体化用药，以及慢性病的早期诊断与治疗等方面取得突破性进展。
 
《科学时报》：人类微生物组是如何影响人体健康的？
 
赵立平：通过下面几个最新科学研究进展的例子，可以来说明肠道微生物组与人体健康的关系。
 
英国帝国理工大学教授尼科尔森的研究组2006年在《自然》杂志报道，通过对给药前大鼠的尿液代谢物进行全谱测定，可以把同一个遗传品系的大鼠分成两个类型，在给予高剂量的同一种药物后，一种类型表现出肝中毒的症状，另一种则安然无恙。研究发现，能够把遗传特性高度相似的个体区别开的尿液代谢物主要是肠道菌群产生的，未出现肝中毒症状的大鼠肠道里存在着可以把药物解毒的细菌，这些细菌保护了宿主。由此可见，肠道微生物组的基因组成与个体对药物的敏感性有密切关系。最近，他们又在《自然》杂志报道，通过对中国、美国、日本和英国等4个国家17个不同地区的4630名志愿者尿液代谢组学分析，发现高血压与肠道菌群的组成具有密切的关系。
 
最新的研究进展表明，结构异常的肠道菌群很可能是肥胖、高血压、糖尿病、冠心病和中风等因饮食结构不当造成的代谢性疾病的直接诱因。
 
美国华盛顿大学戈登小组2006年在《自然》杂志报道，肥胖小鼠的肠道菌群可以把人体不能消化的植物纤维，转变成短链脂肪酸供人体吸收利用，增加人体从食物中获得热量的能力。细菌还可以直接调节人体脂肪代谢途径的基因表达活性，减少脂肪酸的氧化，增加甘油三酯从源头上的合成。研究人员认为，肠道菌群产生的某种因子，很有可能是启动机体肥胖所必需的。
 
英国里丁大学吉布森小组2007年在《糖尿病》杂志报道，高脂食物显著减少双歧杆菌等保护肠道屏障的细菌，致使产生内毒素的细菌明显增加，导致进入血液的内毒素增加，引起低度的慢性炎症，最后导致胰岛素抵抗等一系列代谢紊乱疾病。这一研究是通过动物模型进行的，在人体上是什么情况还需要研究。研究人体共生微生物的基因，为阐明代谢性疾病等多种慢性病的病因提供了一种创新性的思维和方法，并为有效预防和治疗这些疾病带来了新的希望。
 
《科学时报》：我国开展人类微生物组研究有哪些基础和优势？
 
赵立平：在日益激烈的人类微生物组研究领域，我国科学家起步还是比较早的，已经取得一些重要进展。
 
例如中英两国科学家联合攻关近3年，实现了通过测定宿主代谢组学特征变化来评价和鉴定肠道重要功能菌，这是一种在人体水平定量测定和监控人体健康状况的新的系统生物学方法，对研究肠道菌群与人体健康的关系具有普遍意义。该研究结果在《美国科学院院刊》发表后，引起国际学术界的关注。《自然评论—微生物学》在今年4月号中以“研究亮点”的形式，专门评介了该项工作。在不久前结束的国际人类微生物组联盟筹委会上，很多同行都向我表示希望把这样的方法用到他们的研究工作中去。
 
我国科学家近年来积极参与国际人类微生物组的各种合作计划。2006年法国前总统希拉克访华期间，科技部与法国国家研究署签署了《中法肠道元基因组研究联合声明》；之后上海交大系统生物医学研究院、中国科学院营养所和国家人类基因组南方中心、中国科学院北京基因组所等单位，在科技部、国家自然科学基金委和上海市的支持下，与法国农科院联合启动了“中法肠道元基因组合作项目”，现已完成500对肥胖与健康病例对照人群的样品采集和体检，正在进行代谢组学和元基因组学分析，这也是目前国际上规模最大的人类微生物组人群试验。通过这一研究，有望发现一些与中国人代谢综合征不z同发展阶段相关的生物标志物，对于通过早期诊断和积极的营养干预来遏制我国肥胖、糖尿病等代谢性疾病快速上升的势头有着重要意义。
 
值得一提的是，我国开展人类元基因组研究有一个其他国家所不具备的独特优势，那就是有着悠久历史的中医中药。改变一个人的基因是困难的，而改变生活在人体内的微生物组成是相对容易的，肠道菌群因而是理想的药物靶点。我国的传统医学有许多药物、疗法都很可能是通过改变肠道菌群的结构和代谢来发挥作用的，中医药在人类微生物组研究中无疑将会扮演重要角色。
 
预防为主是解决国民健康问题的基本国策。中医治未病的核心是通过对人体各种证候的观测和分析，对人进行体质分型，然后针对不同的体质类型采取各种保健措施来实现对疾病的早期预防。
 
中医认为，体质是由先天遗传和后天禀赋共同作用形成的。现在看来，先天遗传的主要是人的基因组，而出生以后进入人体并对人体代谢产生重要影响的微生物组，作为人体的第二基因组，是后天禀赋的重要承载者。对不同体质的人群进行微生物组学和代谢组学测定，有可能对中医体质分型作出新的阐释和发展。在早期发病阶段，通过发现微生物组的变化来预测和预警疾病，并通过纠正菌群的失衡加以干预，成本低且效果明显，这是中医治未病思想的价值所在。我们要积极发挥独特优势，在人类微生物组研究的国际竞争中占据制高点，为促进人类健康作出重要贡献。