身体质量指数(BMI)能够“看”到肿瘤的发生

　　DNA甲基化是一种不改变DNA序列而化学修饰DNA的表观遗传机制，参与肿瘤的发生和发展，可作为肿瘤的早期筛查、风险评估及治疗监测的重要指标。吸烟、汽车尾气等环境因素会导致基因组DNA的甲基化或去甲基化，从而造成基因异常的表达或沉默，研究发现这种改变与肿瘤的起因有直接的关系。

图1 结肠癌(a)与子宫内膜癌(b)中，与高BMI相关的差异甲基化位点所在基因参与的生物通路。

　　肥胖已被确认为肿瘤疾病的风险因素之一，身体质量指数(BMI)是一个广泛应用的评估肥胖的指标。高水平BMI，指BMI数值大于25 kg/m2，包括过重和肥胖，对多种类型的肿瘤的发病和死亡都发挥着重要的作用。当前，高水平BMI的发病率逐年上升，随之，肿瘤的发病率也大量上升。研究结果已经表明：在血液和肥胖组织中，代谢相关基因的DNA甲基化水平会因肥胖因素而发生改变。然而，在肿瘤患者中，DNA甲基化水平与BMI的关系尚未清楚。

图2 子宫内膜癌中，与BMI线性相关的甲基化位点所在的基因与所在的基因组位置。

　　中国科学院苏州生物医学工程技术研究所医学检验技术研究室高山课题组联合军事科学院教授叶琪浓使用癌症基因组计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库的15种肿瘤的甲基化芯片与相应的临床数据，将BMI等于25 kg/m2作为阈值，将每种肿瘤的患者分为对照组与高BMI组，差异甲基化分析结果显示：肝外胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌具有与高水平BMI相关的甲基化位点，结肠癌的差异甲基化位点所在的基因主要富集于PI3K-AKT、hippo signaling pathways等生物通路，子宫内膜癌的差异甲基化位点所在的基因主要富集在focal adhesion、platelet activation、estrogen signaling pathway等生物通路。研究人员进一步将BMI作为连续变量，使用一般线性回归模型对甲基化位点和BMI值进行关联分析，同样发现肝外胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌具有与BMI存在线性相关的甲基化位点。并且，在子宫内膜癌中，与BMI线性相关的四个甲基化位点，cg12645852、cg09621472、cg27131667和cg14044785都随着该肿瘤的恶化程度加深而甲基化水平逐步升高，高水平的cg09621472、cg27131667和cg14044785对子宫内膜癌具有较差的预后效果，表明其有望成为子宫内膜癌潜在的预后标志物。

　　图3 与BMI线性相关的甲基化位点在肝外胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌中的生存分析(a)和肿瘤进展(b)的甲基化水平比较。

　　在该研究中，研究人员探讨了与BMI因素相关的DNA甲基化改变对肿瘤所发挥的作用，以期为肥胖肿瘤个体的个性化治疗提供理论指导。该研究工作的意义不仅仅在于发现了四个潜在的可用于子宫内膜癌预后诊断的生物标志物，并揭示了BMI的改变可能通过影响DNA甲基化的水平而介导肿瘤的发生。相关成果发表在Journal of Cancer上。