转基因细菌变身抗病“斗士”

埃希氏菌正被发展成人类基因疗法的载体。图片来源：Fernan Federici、Jim Haseloff

人们通常服用药物清除难对付的细菌。如今，一种违反直觉的方法——将转基因细菌转变成药物——正越来越受到认可。

若干公司正在测试工程菌能否治疗影响大脑、肝脏和其他器官的疾病，甚至杀死有害细菌。不过，尽管美国监管机构已经批准将若干种工程菌作为基因疗法进行试验，但关于细菌相互间共享DNA的能力是否将带来长期安全风险的问题仍然存在。

利用细菌实施基因疗法的想法在上世纪90年代首次出现，但早期临床试验产生了形形色色的结果。近年来，随着关于生活在体内的细菌——微生物组能影响人类健康的证据日益增多，对这种方法的兴趣一直在增加。研究人员正通过改造通常在人类消耗的食物中出现的细菌治疗疾病。

新加坡国立大学合成生物学家Matthew Chang介绍说，转基因细菌拥有治疗很多种疾病的潜力。他的团队正在改造肠道细菌——大肠杆菌和乳酸菌，以识别并摧毁有害细菌。“这是一个迅速发展的领域。”Chang表示，其正在同新加坡监管机构就开始临床试验进行商讨。

一个研究方向旨在治疗遗传性疾病——苯丙酮尿症。患有该病的人缺少一种分解氨基酸——苯基丙氨酸的酶。这种酶在体内累积会引发神经损伤。在日前于亚特兰大市举行的美国微生物学会年会上，马萨诸塞州剑桥市生物科技公司Synlogic的研究人员报告称，通过改造产生降解苯基丙氨酸酶的大肠杆菌和一种从血液转移到细胞中的蛋白质，这种氨基酸在猴子血液中的浓度和对照组动物相比下降了一半多。

Synlogic首席执行官Aoife Brennan介绍说，今年4月，该公司开始在健康的人类志愿者身上进行临床试验，并且一旦得出该疗法是安全的结论，便将在苯丙酮尿症患者身上测试这种细菌。同时，Synlogic还启动一种改良大肠杆菌试验。这种细菌能产生酶，以清除氨在肝脏代谢疾病患者血液中的有毒累积。

另一家位于马里兰州的公司Intrexon of Germantown改造了用于奶酪生产的细菌——乳酸乳球菌，以产生一种保护皮肤外层的蛋白质。一项正在进行的临床试验招募了约200名癌症患者，并且正测试一种乳酸乳球菌漱口水能否预防化疗副作用导致的口腔溃疡。7月，该公司开始为糖尿病患者注射一种不同形式的乳酸乳球菌。其既能产生人类胰岛素前体，也能产生增强细胞应对胰岛素能力的免疫蛋白质。

Intrexon和Synlogic均对特定细菌进行了改造，从而使它们在体内建立菌落的可能性变低。患者应该定期服用这些被改造的细菌，以确保其始终如一地产生相应的治疗分子剂量。不过，其他公司正在寻求在体内创建转基因细菌菌落的疗法。

位于加州山景城的生物科技公司Osel计划在今年年底寻求美国政府批准一种被改造用于预防艾滋病病毒（HIV）传播的乳酸菌菌株。研究证实，阴道内自然形成的高水平乳酸菌能帮助女性对抗HIV。Osel正试图通过改造这种细菌，使其携带一种阻止HIV感染免疫细胞的人类蛋白质，从而增强它的防护性能。

不过，这些被改造的细菌进入市场前仍存在一些挑战。Brennan表示，科学家需要更好地了解细菌如何同身体互动，因为它们的影响和药物相比没有那么明显。

随后，细菌可能将其携带的人类基因传递给体内其他细菌并产生未知后果的风险。若干公司已尝试通过改变细菌的染色体而非质粒（细菌能来回通过的微小DNA片段）阻止这种交流。它们还建立了能防止细菌在体内幸存下来的生物学“杀戮开关”。

不过，这一策略失败了。由英国东英吉利大学免疫学家Simon Carding领导的团队改造了卵形拟杆菌，旨在通过调节免疫系统治疗肠道炎症——结肠炎。

该团队曾试图通过让这种细菌依赖于由天然形成的肠道细菌产生的胸苷分子，阻止其在体内存活。科学家还小心翼翼地编辑了这种细菌的染色体，而非其质粒。

但在将其饲喂给小鼠仅72小时后，科学家发现，卵形拟杆菌将改造的基因传递给小鼠肠道中的其他细菌，并且获得了使其在没有胸苷的情况下生存的基因。这一经历导致Carding放弃了将该细菌发展成疗法的努力。“如果未得到妥善控制，它可能是有害的。”