轴周性硬化性脑炎患者的体征多于症状是重要的临床特征，患者主诉一侧下肢无力、步态不稳和麻木感，检查时却可能发现双侧锥体束征或Babinski征。眼球震颤与核间性眼肌麻痹并存指示为脑干病灶，是高度提示MS的两个体征。核间性眼肌麻痹患者病变眼内收不能，有分离性水平性眼球震颤，向外侧注视时出现单眼水平性眼球震颤更明显，而集合正常，乃内侧纵束损害引起。脑干的脱髓鞘斑块也可引起其他颅神经功能障碍，以外展神经受累较多见，其次为动眼神经，滑车神经往往不受累。动眼神经障碍多呈不完全性，常见睑下垂和瞳孔大小不等，不一定伴有眼球运动障碍。如有眼球运动障碍，则以向上、向下受限多见，说明病灶在动眼神经核或神经纤维尚未离开脑干之前。其他的眼球震颤常由于脑干或小脑病变引起，小脑病变时呈水平性或旋转性眼球震颤，向病变侧运动时更明显。中脑病变时则可见垂直性注视瘫痪，向上注视时更明显，其他还可见摆动性痉挛性眼球震颤。如中脑导水管、四叠体病变时可见Argyll-Robertson瞳孔。在运动后或体温升高时发生视力下降，称为Uhthoff征。近年来通过观察，发现有时早期即有视盘周围神经纤维层缺损，提示视网膜神经节细胞轴突潜在的萎缩，甚至比视力、色觉和视盘变化还早。对单侧视力障碍严重或双眼视力不对称者、有相对性瞳孔传入障碍、瞳孔周期时间延长等均有助于早期诊断视神经病变。
（1）肢体瘫痪多见，常见不对称性痉挛性轻截瘫，表现下肢无力或沉重感。
（2）约半数病例可见视力障碍，自一侧开始，隔一段时间再侵犯另一侧，或短时间内两眼先后受累。发病较急，常有多次缓解-复发，可于数周后开始恢复。
（3）眼球震颤多为水平性或水平加旋转，复视约占1/3。病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构（PPRF）导致一个半综合征；其他脑神经受累少见，如中枢性或周围性面瘫，耳聋、耳鸣、眩晕、咬肌力弱、构音障碍和吞咽困难等。
（4）半数以上患者出现感觉障碍，包括深感觉障碍和Romberg征。
（5）约半数病例可见共济失调，但Charcot三主征（眼震、意向震颤和吟诗样语言）仅见于部分晚期MS患者。
（6）神经电生理检查证实，MS可合并周围神经损害（如多发性神经病、多发性单神经病），可能因周围神经P1蛋白与中枢神经系统的MBP为同一组分，均发生脱髓鞘所致。
（7）可出现病理性情绪高涨如欣快和兴奋，多数病例表现抑郁、易怒，也可见淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、重复语言、猜疑和迫害妄想等精神障碍。
晚期病例检查时常发现视神经萎缩、眼球震颤和构音障碍、某些或全部肢体可出现锥体束征、感觉或小脑体征。已经确认某些症状在MS极为罕见，如失语症、偏盲、锥体外系运动障碍、严重肌萎缩和肌束颤动等，常可作为MS的除外标准。