追踪血液足迹，新方法有望利用血液cfDNA准确诊断癌症

　　尽管组织活检仍然是确诊癌症的金标准，但是来自血浆的侵入性较低的液体活检正成为越来越可靠的癌症筛查和分期工具。液体活检性能的基础是伴随正常细胞更新的DNA脱落。在癌症患者中，无细胞DNA（cell-free DNA, cfDNA）的数量会随着肿瘤负荷的增加而增加，这是因为起源于癌症的DNA代表了最活跃地死掉和分裂的细胞群体。当从血浆中取样时，对循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的检测很大程度上基于cfDNA的下一代测序和鉴定源自肿瘤细胞的体细胞突变。

图片来自Nature Communications, 2019, doi:10.1038/s41467-019-12714-4。

　　大多数ctDNA检测平台使用杂交捕获富集来快速、优先地对癌基因或肿瘤抑制基因的编码区进行测序，这可以指导精确治疗，尤其是在没有组织活检的情况下。在一项新的研究中，Ulz等人对来自健康志愿者和癌症患者的血浆cfDNA进行低覆盖全基因组测序，以确定伴随转录因子(TF)结合或足迹的测序模式。TF在染色质上的占据会阻止核酸酶在该位点切割DNA。尽管绝大多数cfDNA分子都是高度碎片化的，但是这些作者发现这种碎片化不是随机的。首先，这些作者设计了一种方法来确定504个TF的结合可及性（binding accessibilities），并使用序列读取深度模式为每个TF分配了正常或异常结合位点可及性的分数。然后，通过使用来自前列腺癌患者的一系列血浆样品，这些作者发现对应转录因子AR、HOXB13和FOXA1的结合位点可及性增加了，其中已知这些转录因子在前列腺癌产生中起作用。他们还发现来自乳腺癌和结肠癌患者的样品显示出类似的结果。

　　这些作者发现在四名前列腺癌患者中，随着肿瘤对治疗产生抵抗力，TF结合模式发生了变化。特别地，从激素依赖性前列腺腺癌向激素非依赖性神经内分泌前列腺癌的转变伴随着AR和HOXB13的cfDNA可及性下降，这两种转录因子在治疗抵抗性前列腺癌中都下调了。最后，Ulz等借助于cfDNA中的TF结合位点可及性，开发了一种分类器来预测592名患者的I或II期结肠癌。鉴于这些方法还很新，因此未来的验证研究将确定基于cfDNA的早期癌症检测的治疗决策是否会改善患者的长期生存。