追随诺奖脚步同济大学JImmunol解析疾病GPCR

　　2012年诺贝尔化学奖颁给了两位美国科学家：罗伯特・莱夫科维茨(Robert J. Lefkowitz)和布莱恩・科比尔卡(Brian K. Kobilka)，他们因“G蛋白偶联受体”研究领域的杰出贡献而获奖。

　　这一久负盛名的受体家族是最著名的药物靶标分子，调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前世界药物市场上至少有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂，据报道，目前上市的药物中，前50种最畅销的药物20%就属于G蛋白受体相关药物，比如充血性心力衰竭药物Coreg，高血压药物Cozaar，乳腺癌药物Zoladex等等。

　　近期来自同济大学生命科学与技术学院，中科院上海药物研究所，复旦大学等处的研究人员发表了题为“Blocking A2B Adenosine Receptor Alleviates Pathogenesis of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis via Inhibition of IL-6 Production and Th17 Differentiation”的文章，就针对G蛋白偶联受体与一种称为多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)的疾病，发现有一类GPCR(A2B腺苷受体，A2BAR)在MS的动物模型EAE小鼠上随疾病进程表达显著提高。相关成果公布在Journal of Immunology杂志上。

　　文章的通讯作者是同济大学生命科学与技术学院兼职教授谢欣，她主要从事基于GPCR的新药发现及机制研究，以及小分子化合物调控干细胞命运的研究。参与这一研究的还包括华山医院的吴志英教授，以及博士生魏巍、副教授杜昌升等。

　　多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一种与神经系统相关的自身免疫性疾病，是仅次于创伤的中青年人致残原因，目前尚缺乏有效的治疗药物，有着“死不了的癌症”之称。

　　在这篇文章中，研究人员在研究GPCR与该疾病关系时发现，有一类GPCR(A2B腺苷受体，A2BAR)在MS的动物模型EAE小鼠上随疾病进程表达显著提高。

　　A2BAR与其配体腺苷的结合能力较弱，一般需要高浓度的腺苷才激活。而在炎症，缺氧等应激状态，体内腺苷水平会极大提高而激活A2BAR。利用A2BAR敲除小鼠及A2BAR特异性拮抗剂，研究人员发现阻断A2BAR的信号转导可以有效抑制疾病的进程。

　　并且通过进一步研究发现，位于抗原递呈的树突状细胞(DC)表面的A2BAR对炎性因子IL-6的分泌至关重要，抑制A2BAR刺激的IL-6分泌可以有效抑制下游T效应细胞的分化，从而缓解疾病的发生。机制研究发现A2BAR主要是通过激活PLC-PKC及p38 MAPK两条通路来刺激IL-6分泌的。

　　更有趣的是，在MS病人血细胞中，A2BAR也是上调的，进一步提示其与疾病的相关性。这项研究表明A2BAR可作为自身免疫性疾病药物开发的新靶点。

　　谢欣研究员今年入选了JBC期刊编委，同时也发表了不少研究新成果，比如其研究组10月发表了关于小分子化合物提高iPS诱导效率的最新研究结果。

　　研究人员在筛选化合物时无意中发现位于96孔板边缘的孔中的iPS诱导效率高于中间的孔。多孔板的边缘效应经常可以在高通量筛选体系中观察到，主要是因为边缘孔的液体蒸发更强，从而导致边缘孔的渗透压提高，pH及营养状况变化。研究人员模拟了这几种情况，发现渗透压的提高可以明显提高iPS诱导效率。环境应激一直是生物进化的有力推动因素，这项研究显示了在应激条件下，细胞的表观遗传状态及基因转录水平发生变化，从而有利于细胞命运的改变。