“逆转”细胞命运

　　自古以来，人类就有关于再生与复活的梦想。从克隆羊到克隆猴的诞生，科学证明体细胞的细胞核具有全能性，有可能发生逆转。而在这些核移植过程中，我们体内就有这种可以改变细胞命运的基因。

邓宏魁（左）研究小组在讨论科学问题

　　在国家自然科学基金委员会资助的“细胞编程和重编程的表观遗传机制”重大研究计划中，北京大学生命科学院邓宏魁研究组和北京大学定量生物学中心汤超研究组合作，首次证明小鼠体细胞重编程可由调控分化的基因完成，并在此基础上提出细胞命运转变的“跷跷板模型”。

　　一直以来，逆转体细胞发育过程，使之重新获得类似早期胚胎细胞的多潜能性的能力，是医学领域关注的焦点。2006年，日本科学家山中伸弥团队采用四个重编程基因，通过病毒传导的方式转入到小鼠体细胞，制备出“诱导性多能干细胞”（iPS细胞），这一里程碑式的工作对再生医学产生了革命性的影响，从而获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。

　　不过，iPS细胞的产生不可避免地使用了整合性病毒及有致癌性的外源基因，具有一定风险。那么，有没有可能在不导入外源基因的情况下，仅利用化学方法进行细胞重编程呢？为此，邓宏魁课题组做出了一个突破性尝试。研究人员利用小分子化合物组合对体细胞进行处理，成功实现了体细胞的重编程。

　　最终，他们将终末分化的小鼠体细胞诱导成为可以重新分化发育的多潜能性细胞，并将其命名为CiPS细胞。2013年，一只名叫“贝贝”的嵌合小鼠出生，意味着用化学方法将成体细胞重编程得到的“多潜能干细胞”将具有和“胚胎干细胞”同样的分化发育的能力。

　　在业内专家看来，中国科学家发明的新方法摆脱了以往技术手段对于卵母细胞和外源基因的依赖，避免重编程技术进一步应用面临的风险，为未来细胞治疗及人造器官提供了理想的细胞来源。

　　同时，研究人员还建立了“跷跷板模型”，从理论上重新认识了细胞分化与多能性之间的关系。传统观点认为，分化因子与干性因子相互抑制。干性基因在胚胎干细胞中高表达，抑制分化基因；分化基因在胚胎干细胞中不表达或低表达，过表达这些分化因子将抑制干性因子，破坏胚胎干细胞多能性的状态，导致其分化。

　　研究人员通过大规模筛选发现，细胞重编程中至关重要的干性因子OCT4能够被调控内胚层发育和分化的因子代替，而SOX2能够被调控外胚层发育和分化的因子代替。邓宏魁和汤超研究团队根据这一发现创新性地建立了“跷跷板模型”。随后，研究人员首次用实验证明了这一模型。

　　细胞命运决定的理论就此更新。在“跷跷板模型”的框架下，“多潜能性”应被视为各种不同的分化谱系之间达到平衡所形成的细胞状态，通过不同细胞谱系之间的平衡诱导重编程的发生可能是普适的原理。

　　该成果被认为是iPS细胞领域10年来重要研究进展，意味着我国在体细胞重编程机制研究方面处于国际领先的行列。