透皮给药系统未来3大研究方向进展

　　作为对疗效有限传统口服和静脉注射的替代方法，经皮给药（TDD）在肿瘤诊治中显示出巨大的前景。

　　在过去的十年中，由于天然聚合物具有良好的生物相容性、生物降解性和易得性，被设计成各种纳米载体，为经皮给药提供了更多的选择。此外，对天然聚合物丰富的官能团进行表面功能化修饰，进而发展成有针对性和刺激反应性的功能材料，可以将药物精确地输送到肿瘤部位，并在特定刺激下释放药物。不仅可以提高肿瘤的治疗效率，而且可以减少对正常组织的毒副作用。因此，开发基于天然聚合物的TDD（NPTDD）系统在肿瘤治疗中具有很大的潜力。近日，来自西北农林科技大学的孙世国、大连理工大学的刘凤玉教授团队进行了用于肿瘤治疗基于天然聚合物透皮给药系统进展的相关综述。研究成果以“Advances in Natural Polymer-Based Transdermal Drug Delivery Systems for Tumor Therapy”为题于近期发表在《Small》上。

　　本综述概述了NPTDD系统的机制，如由透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠、纤维素、肝素和蛋白质制备的渗透增强剂、纳米针、微针、水凝胶和纳米纤维，以及它们在肿瘤治疗中的应用。同时还概述了NPTDD系统在局部治疗肿瘤方面的未来前景和当前的挑战。

　　1. 通过皮肤引入药物的途径

　　皮肤覆盖全身，为基于NPTDD系统的TDD提供了广泛途径。基于NPTDD的药物通过皮肤渗透到皮肤深层一般有三种途径：细胞内、细胞间和经皮途径。细胞内途径意味着药物需要连续通过皮肤各层的细胞才能被施用。由于细胞结构的复杂性，药物需要在亲水/亲油的环境中反复分布。此外，细胞中复杂的酶系统对药物也有潜在的损害，所以对药物结构有更高的要求。经皮途径，即药物通过某些皮肤附属物的微通道，由于这些附属物所提供的孔径通道，在药物的快速渗透方面有很大的优势（特别是对于一些大分子药物的经皮给药），可以直接到达真皮。但这些附属物只占SC面积的0.1%左右，也大大限制了药物的透皮效率；细胞间转运，是药物透皮的主要途径，药物本身往往无法通过被动扩散穿透角质细胞间致密的脂质分子层。因此，借助NPTDD系统提高药物的透皮效率至关重要。

　2. 天然聚合物的类型

　　天然聚合物是一类从动物、植物、微生物和藻类中获得的天然活性物质，由于其良好的生物相容性和体内可降解性，在药物输送方面显示出良好的应用前景。特别是，它们与皮肤的强粘附性和水合作用，以及药物缓释特性，使其在NPTDD系统中得到广泛的应用。在本节中，主要介绍天然聚合物，如HA、壳聚糖、海藻酸钠、纤维素、肝素和蛋白质。

　　3. NPTDD系统在辅助药物透皮中的形式和机制

　　为了适应不同类别的抗肿瘤药物的TDD，近年来已经开发了几种形式的NPTDD策略。本节重点介绍不同形式的NPTDD系统开发和相关机制，如PEs、MNs、NPs、水凝胶和纳米纤维。

　　4. NPTDD系统在肿瘤治疗中的应用

　　近年来，NPTDD系统在肿瘤治疗领域取得了长足进步。在NPTDD系统的帮助下，各种治疗药物通过皮肤到达肿瘤部位，不仅提高了药物的利用率，而且有效避免了对正常组织的威胁。目前它们被广泛用于肿瘤的局部治疗，如黑色素瘤、乳头状瘤、胶质瘤、T细胞淋巴瘤和乳腺癌。

　　（1）黑色素瘤是一种高度侵袭性、早期转移性、预后不良和致命的皮肤肿瘤。主要是由于皮肤表皮基底层的黑色素细胞恶性转化。目前，各种NPTDD系统已经被开发出来，可以有效地促进药物通过皮肤直接进入黑色素瘤部位。此外，黑色素瘤是一种免疫性恶性肿瘤，NPTDD系统也可以通过刺激皮肤中丰富的免疫系统来治疗黑色素瘤。

　　（2）乳头状瘤也属于表皮肿瘤。其病理特征主要表现为鳞状表皮的异常增生，向外生长形成乳头状皮肤肿块。乳头状瘤常发生在鼻腔、外耳道、咽、食道、乳腺等组织和器官。

　　（3）胶质瘤是一种常见的原发性恶性脑瘤，起源于中央神经上皮细胞。手术切除是治疗这种疾病的主要方法。然而，胶质瘤的临床治疗通常会发现，由于手术切除不彻底，面临着进展不理想和容易复发的风险。因此，NPTDD系统辅助药物穿透血脑屏障进行化疗或术后治疗，有望成为根治胶质瘤的理想手段。

　　（4）T细胞淋巴瘤是一类异质性的非霍奇金淋巴瘤，起源于淋巴结、结外组织或皮肤。T细胞的恶性转化和肿瘤的克隆增殖通过控制炎症环境诱发肿瘤免疫逃逸微环境，这是肿瘤难以根除和预后不良的主要原因。提高NPTDD系统介导的淋巴靶向药物输送的效率和恢复人体对肿瘤的免疫反应，在抑制淋巴瘤的生长和转移方面显示出巨大的前景。

　　（5）乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，大多表现为乳腺上皮细胞在多种致癌因素的作用下失控增殖。肿瘤晚期可因肿瘤细胞的远处转移而导致多器官病变，直接威胁到患者的生命。研究表明，NPTDD系统在乳腺癌的临床治疗中具有巨大的应用潜力。

　　本节主要讨论过去十年各种天然多聚物TDD系统介导上述肿瘤治疗的一些成就，包括化疗、光疗、免疫治疗、基因治疗和联合治疗。

　　5. 总结与展望

　　NPTDD系统在肿瘤治疗中的应用研究已经引起巨大关注。本综述主要讨论NPTDD系统的不同形式和机制，以及它们在肿瘤局部治疗中的应用。目前，在NPTDD系统的设计方面已经做出了相当大的努力，不同类型的系统为化学治疗、基因治疗、光疗、免疫治疗等提供了更多的选择。NPTDD系统协助药物通过皮肤局部输送到病变部位，可以有效提高药物利用率，并通过避免首过效应减少对正常组织的毒副作用。此外，天然聚合物出色的生物相容性和生物降解性，也能够排除将外部载体材料引入皮肤以及正常组织的威胁。特别是对于癌症患者，NPTDD系统可用于直接向肿瘤部位输送药物以治疗早期肿瘤，以及通过刺激皮肤中丰富的免疫系统来抑制肿瘤的入侵和远端肿瘤。调查表明，目前的NPTDD系统能有效降低皮肤屏障，并在动物肿瘤模型中取得了显著的治疗效果。

　　尽管NPTDD系统在以前的研究中取得了可喜的进展，但要想进一步的临床应用，还必须取得新的突破。

　　（1）天然聚合物的复杂提纯过程大大增加了使用成本，而对天然聚合物体系在辅助药物透皮方面的机制缺乏详细的研究，因此给其设计和选择带来了大量的工作。

　　（2）此外，由于病人或正常/病理皮肤之间的特性差异很大，因此患者或正常/病理皮肤之间的属性差异很大，导致聚合物的降解速度不同，不可避免导致药物的早期释放和对正常组织的毒性。

　　（3）NPTDD系统在治疗一些浅表皮肿瘤方面显示出一些优势。然而，对于其他深入异质器官的肿瘤，NPTDD是否仍能取得比传统给药方法更好的治疗效果，仍是个问题。

　　NPTDD领域的未来在于结合诊断和给药模块的智能可穿戴系统。目标是在保证药物深层递送的基础上，实现治疗药物的精确按需递送，避免对正常组织的毒副作用。因此，在接下来的研究中，应重点关注以下问题：

　　（1）保证NPTDD系统制备过程中的可重复性，是任何进一步应用的基础。设计一种具有可控降解率的NPTDD系统，以克服不同患者皮肤的异质性。

　　（2）提高由NPTDD系统介导的药物渗透深度，用于不同类型的肿瘤治疗。最重要的是提高该系统对肿瘤的精确定位和智能释放药物的能力。

　　（3）随着跨学科的发展，整合了系统靶向药物学（STP）、生物传感、可穿戴NPTDD设备和人工智能领域优势的闭环可穿戴NPTDD系统亟待开发。它们将能够精确地将药物送到目标部位并按需释放，促进个性化医疗时代的早日到来。