速递|新型CART疗法有望减少治疗副作用

　　 日前，Autolus公司宣布签署一项授权合作协议，从UCL Business（UCLB）获得新型CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的全球授权，该疗法具有新型靶向特性以用于治疗B细胞恶性肿瘤，并且旨在减少细胞因子释放综合征（CRS）。

　　急性淋巴性白血病（ALL）是骨髓和血液中的一种癌症，患者体内会生成异常的白细胞（淋巴细胞），可以是T细胞或B细胞异常，以B细胞最常见。ALL是一种快速发展的血液B细胞恶性肿瘤，有相对较高的肿瘤负荷，若不及时治疗，可能在几个月内致命。ALL是美国和欧洲最常见的儿童癌症，也影响成年人。据美国国家癌症研究所（NCI）估计，仅在美国每年就有3400名20岁及以下的患者被诊断为ALL。

　　CD19是B细胞淋巴瘤和白血病特异性表达的蛋白质。CD19 CAR-T细胞已被证明可有效治疗白血病和淋巴瘤，其疗效取决于CAR-T细胞的植入和扩增。然而，CAR-T细胞的快速活化和扩增可导致CRS，这在某些情况下可能危及生命，特别是对于老年患者和肿瘤负荷较高且耐受性差的患者。此外，CAR-T细胞的过度活化可能导致细胞耗竭并限制其持续性。

　　UCLB带来的AUTO1是一种在研疗法。该疗法使患者的T细胞经过基因修饰以表达新型CD19特异性CAR，并减少CRS有关的副作用。AUTO1被设计为具有快速结合动力学的CD19，允许CAR-T细胞有效识别癌细胞，并注射细胞毒性蛋白启动细胞自我破坏过程、快速解离，然后再去结合下一个癌细胞。这个过程也被称为“连环杀手”。与其他CD19 CARs相比，AUTO1具有相同的结合率和更快的解离率。AUTO1的这一特征可能表明其结合特性比当下其他CD19 CAR更接近天然T细胞活性。避免长期驻留在靶细胞上以避免CAR-T细胞的过度活化，并减少毒性和CAR-T细胞衰竭。这使得AUTO1能在保持相似水平疗效的同时，具有更高的安全性。

　　AUTO1目前正用于两项1期临床试验，一项为儿童ALL，另一项为成人ALL。在伦敦大学学院（UCL）进行的1期临床试验CARPALL评估了AUTO1在儿童ALL患者中的效果，研究者观察到的其疗效水平与其它研究相似，但没有观察到3级或4级CRS，并且不需要施用免疫抑制药物。这一研究数据已在2017年美国血液学会年会上公布。

▲ Autolus首席科学官Martin Pule博士（图片来源：Autolus官方网站）

　　Autolus首席科学官兼UCL血液学高级讲师Martin Pule博士评论道：“目前临床中的CAR设计为高亲和力结合剂，可长时间结合CD19靶标。这可能导致过度的T细胞活化和细胞因子释放，以及T细胞的衰竭。我们开发的CD19 CAR，被设计成以快速的结合速率结合其靶标，然后迅速释放，这更类似于自然发生的T细胞活性。最初的临床数据支持了这一设想，即这种动力学特性可以降低毒性并增加CAR-T细胞植入。”

▲ Autolus首席执行官Christian Itin博士（图片来源：Autolus 官方网站）

　　Autolus首席执行官Christian Itin博士补充说：“此次授权为Autolus提供了一个令人兴奋的机会，可以进一步扩大我们的临床阶段T细胞项目。目前我们正在进行五个项目，适用于六种适应症。在AUTO1上，我们正与UCLB合作进行一项成人ALL患者试验，并期望在未来将我们的编程T细胞疗法新产品，用于治疗B细胞恶性肿瘤患者，并改善CD19结合剂的安全性。”

　　我们期待着这一CAR-T疗法的新思路能在未来得到有力的验证，为广大ALL患者带来高效安全的新疗法！