造血干细胞移植中肠道真菌菌群动态变化与临床结果研究

　　中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所、深圳合成生物学创新研究院研究员翟冰课题组在Nature Microbiology上，发表了题为“肠道真菌动态变化和近平滑念珠菌定植与造血干细胞移植临床结果的相关性分析”（Hematopoietic cell transplantation outcomes are linked to intestinal fungal dynamics and an expansion of Candida parapsilosis complex species）的文章，该队列分析研究通过ITS1扩增子测序和真菌培养组学的方法，时序性描绘了156位造血干细胞移植患者的1279份肠道样本的真菌菌群动态变化，发现肠道真菌菌群失调与移植后较低的总存活率显著相关。加州大学洛杉矶分校医学中心教授Scott Filler和博士林剑锋在同期的News & Views上发表评论文章，认为该文揭示了造血干细胞移植过程肠道真菌菌群对临床结果的重要潜在影响，并展示了未来肠道菌群研究中，综合分析细菌和真菌菌群的必要性。

　　异基因造血细胞移植(Allogeneic hematopoietic cell transplantation, allo -HCT)是可以治愈白血病等恶性血液疾病的疗法，但实施过程中会造成患者处于较长时间的严重免疫缺陷状态。为了降低此期间发生机会性感染的风险，接受异体造血干细胞移植的患者需综合使用抗细菌、抗真菌、抗病毒等预防性药物。移植过程中细菌群落的动态变化已有较深入全面的研究，该研究团队曾对肠道真菌菌群动态变化与真菌菌血症发生开展病例对照研究（Zhai et. al. Nature Medicine 2020），但关于此类患者整体的肠道真菌动态变化状况及其与移植生存率等临床结果的关联尚不明确。此研究通过测序和培养组学的方法，时序性分析了156例异基因造血干细胞移植患者移植初期（移植前10天至移植后30天）肠道真菌群落组成和动态变化。

　　相较细菌而言，造血干细胞移植期间患者肠道内真菌菌群的丰度和多样性变化并不明显，但真菌菌群的稳定性（stability）相对较差，相邻两天的真菌菌群组成仅有70%左右的相似度（图1）。这些真菌菌群的特质决定了研究中不能仅关注群落的丰度和多样性。因此，该研究引入培养组学的策略，对肠道样本进行测序的同时，检测其中可以培养得到的真菌成分。

　　综合ITS测序和真菌培养的结果，研究发现该队列中有12%（19/156）的病人在免疫缺陷期会发生以肠道近平滑念珠菌（C. parapsilosis）定植为特征的真菌菌群失调情况（图2）。近平滑念珠菌的高频率出现可能与该队列患者普遍使用米卡芬净作为预防真菌感染药物相关，因为这种真菌对米卡芬净的耐受性较高。研究进一步分析了发生近平滑念珠菌肠道定植的患者的临床结果（图2），发现即使综合考虑年龄、共病、移植物种类型、原发疾病、抗厌氧抗生素的使用情况后，患者的移植后总存活率仍显著低于未发生近平滑念珠菌肠道定植的患者。结果表明，肠道真菌的动态变化可作为造血干细胞移植疗法预后的生物标记物。

　　该研究平行分析了肠道真菌与细菌的动态变化，发现存在近平滑念珠菌定植的粪便样品中，肠道细菌密度显著降低。与近平滑念珠菌发生共定植的细菌主要是葡萄球菌属和链球菌属，而这个队列的患者中最常发生肠道定植的肠球菌属却很少与近平滑念珠菌同时出现。由于此前针对造血干细胞移植患者的肠道菌群研究主要集中在发生肠球菌定植的病人亚群中，该研究从真菌角度为肠道菌群动态变化和移植相关临床结果的角度提供了更全面的认知。

　　综上，研究表明在异基因造血干细胞移植的背景下识别和解决肠道真菌菌群失调有助于改善患者的预后，研究还强调关注真菌菌群在移植治疗中的重要性。

图1.肠道真菌群落的稳定性较低

图2.发生近平滑念珠菌肠道定植的病例（左）移植后总存活率较差（右）

图3.肠道真菌与细菌的共定植分析