重大发现：外泌体在肿瘤转移中的作用

　　细胞间串扰在癌症进展和转移中起重要作用。然而，这些癌细胞之间如何相互作用尚不十分清楚。肿瘤细胞释放的外泌体已被证明是有效的细胞间信号介体。

　　2021年5月26日，复旦大学钦伦秀及董琼珠共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13.49）在线发表题为“Exosomal S100A4 derived from highly metastatic hepatocellular carcinoma cells promotes metastasis by activating STAT3”的研究论文，该研究从具有不同转移潜能的HCC细胞中提取外泌体。在体外和体内均评估了来自高度转移性HCC细胞（HMH）的外泌体的转移作用。通过iTRAQ质谱鉴定外泌体蛋白，并在细胞系，异种移植肿瘤样品和功能分析中进行验证。

　　HMH释放的外泌体显著增强了低转移性HCC细胞（LMH）的体外侵袭和体内转移。S100钙结合蛋白A4（S100A4）被确定为源自HMH的外泌体中的功能因子。与S100A4低的外泌体或对照相比，富含S100A4的外泌体在体外和体内均显著促进了肿瘤转移。此外，外泌体S100A4可以诱导骨桥蛋白（OPN）的表达，以及其他与肿瘤转移/干性相关的基因。外泌体S100A4通过STAT3磷酸化激活OPN转录。血浆中S100A4含量高的HCC患者的预后也较差。

　　总之，来自HMH的外泌体可以促进LMH的转移潜力，而外泌体S100A4是HCC转移，激活STAT3磷酸化和上调OPN表达的关键增强剂。这表明外泌体S100A4是肝癌转移的一种新的预后标志物和治疗靶标。

　　转移和复发是导致癌症患者大约90％的死亡，是恶性肿瘤的最显著特征。切除肝后5年内，一半以上的肝细胞癌（HCC）患者发生肿瘤复发，这是导致肿瘤不良预后的常见原因。肿瘤内异质性有助于治疗后的耐药性和肿瘤复发。了解并表征肝癌的异质性将提供有关其多种转移潜能的关键知识。

　　细胞间串扰在癌症进展和转移中起重要作用。经典的串扰包括细胞间接触以及可溶性分子（例如生长因子和细胞因子）的分泌。近年来，已发现外泌体是一种在附近和远处均起作用的有效细胞间信号传递系统，在癌症转移中起着关键作用。这些具有脂质双层膜的纳米囊泡包含多种内容物，包括蛋白质，脂质和核酸酸。

　　外泌体介导的细胞间通讯被广泛认为是促进癌症侵袭的有力促进剂。具有EGFRvIII突变的神经胶质瘤细胞具有高度侵袭性，可以通过外泌体传递突变的EGFRvIII蛋白，从而显著增强EGFRvIII野生型细胞的恶性肿瘤。高转移性黑素瘤的外泌体可以通过培养骨髓祖细胞来增加恶性程度低的恶性转移细胞。然而，对具有不同转移潜能的HCC细胞之间通过外泌体对细胞间通讯的理解是有限的。

　　S100钙结合蛋白A4（S100A4）是S100家族的成员。S100A4通过调节黏附，细胞外基质重塑和细胞运动在肿瘤转移中发挥重要作用。S100A4从肝癌相关间充质干细胞分泌的S100A4通过miR155-SOCS1-MMP9轴导致HCC侵袭性增加。膀胱癌外泌体治疗后，尿路上皮细胞中的S100A4可能被上调。最近，据报道，S100A4可以调节致癌胰腺外泌体中转移前的生态位。

　　在这项研究中，调查了具有多种转移潜能的HCC细胞衍生的外泌体的蛋白质谱。源自高转移性HCC细胞（HMH）的外泌体S100A4增强了低转移性HCC细胞（LMH）的干性和转移潜能，表明外泌体可能介导肿瘤生态系统内的相互作用，影响表型肿瘤内异质性。