钦伦秀团队揭示肝癌免疫逃逸新机制

　　肿瘤免疫治疗是近年来癌症治疗领域的重大进展，靶向阻断 PD-1/PD-L1免疫检查点抗体疗法在癌症免疫治疗中更是具有里程碑式的意义。目前，美国FDA批准的PD-1抗体药物nivolumab（英文商品名: Opdivo）和pembrolizumab（英文商品名: Keytruda）与常用的抗癌药多吉美(索拉非尼sorafenib)联用用于治疗肝癌有一定的效果【1,2】，然而由于原发性/继发性耐药问题、免疫逃逸以及抗体药物有效性的问题，目前肝癌患者治疗的生存率并没有显著增加。如何提高有效率、克服耐药是研究的热点与难点。癌细胞与微环境相关对话，通过“免疫编辑”等途径，营造抑制性免疫微环境，从而发生免疫逃逸，是影响免疫治疗疗效的重要方面。因此，寻找新的方法提高肝癌免疫治疗途径具有重要意义。

　　近日，复旦大学钦伦秀、董琼珠团队与美国MD安德森癌症中心教授洪明奇团队合作在Gut杂志上发表了题为Disruption of tumour-associated macrophage trafficking by the osteopontin-induced colony-stimulating factor-1 signalling sensitises hepatocellular carcinoma to anti-PD-L1 blockade的研究成果，研究揭秘了肝癌免疫逃逸的新机制，发现了提高肝癌免疫治疗疗效的新途径。

　　近年来，钦伦秀团队相继在Cancer Cell、Cell Metabolism和Hepatology等期刊发表癌转移研究成果发现，OPN（osteopontin, 骨桥蛋白)是促进肝癌转移的重要基因，可用于肝癌转移复发的预测与监测，并发现微环境炎症免疫反应失衡（Th1/Th2偏移）促进肝癌转移，其中集落刺激因子1（colony-stimulating factor-1，CSF1）是“元凶”。

　　在上述研究成果基础上，钦伦秀团队联合洪明奇团队通过应用OPN敲除小鼠、不同转移细胞系、动物模型和临床样本等，进一步研究发现肝癌细胞来源的过量OPN通过PI3K-AKT-p65通路刺激巨噬细胞分泌CSF1，激活巨噬细胞CSF1/CSF1R通路，促进巨噬细胞趋化及M2型极化，促进Th1/Th2偏移，并上调肝癌细胞PD-L1的表达，营造抑制性免疫微环境，导致肝癌免疫逃逸。

　　进一步发现，使用CSF1受体抑制剂（PLX3397）后，可显著抑制肿瘤内肿瘤相关巨噬细胞浸润、增加肿瘤内CD8+T淋巴细胞浸润和杀伤活性，重塑肝癌微环境，协同增强免疫检查点PD-L1抗体的疗效。该研究为肝癌患者的个体化免疫治疗提供了新思路，有望成为免疫治疗防治术后转移复发的新策略。

　　据悉，钦伦秀、董琼珠和洪明奇为本文的共同通讯作者，附属华山医院普外科朱迎等为本文的第一作者。

　　注：上述内容主要引自复旦大学官网，有改动和补充。

　　原文链接：

　　https://gut.bmj.com/content/early/2019/03/22/gutjnl-2019-318419.long

　　参考文献：

　　1、el-Khoueiry aB, Sangro B, Yau t, et al. nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (checkMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet 2017；389:2492–502.

　　2、Zhu aX, Finn rS, edeline J, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KeYnOte-224): a nonrandomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 2018；19:940–52