长江学者Cell揭示癌症表观遗传新机制

　　来自肯塔基大学、武汉大学和清华大学等机构的研究人员，在新研究中揭示了表观遗传修饰调控人类DNA修复的一种独特的新机制。这一研究发现或可解释某些形式的大肠癌从前未知的根源。研究论文发表在4月25日的《细胞》(Cell)杂志上。

　　肯塔基大学Markey癌症中心的李国民(Guo-Min Li)教授及顾莉雅(Liya Gu，音译)副教授为这篇论文的共同通讯作者。李国民教授多年来从事DNA复制错配与修复的分子机制研究。其2005年受聘为国家教育部“长江学者奖励计划讲座教授”，现任职于武汉大学和清华大学医学院。

　　在这篇新文章中，研究人员发现一种异常的组蛋白修饰损害了控制癌症形成的DNA修复机器，从而为检测这些类型的大肠癌提供了一种潜在的新方法。这是首次证实表观遗传组蛋白标记物调控了基因组维护系统。DNA除了外界环境影响会造成损伤外，在其本身的复制过程中也会出现错配。尽管这种出错的几率十分微小，但是生命这台精密的仪器不允许任何差错。因为就算是一个碱基的错配也可能造成严重的疾病，其中包括大肠癌在内的各种癌症。

　　细胞利用DNA错配修复(MMR)机器，来帮助纠正这些错误，由此防止疾病发生。MMR基因缺陷所导致的大肠癌，以重复DNA序列频发变异为特征，这种现象就称之为微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)。然而在一些个体内形成的癌症显示出MSI但却没有MMR基因缺陷，直到现在人们也不了解其确切原因。

　　在新研究中研究人员揭示，表观遗传组蛋白标记H3K36me3可通过直接与hMSH6的PWWP结构域互作，将错配识别蛋白hMutSα (hMSH2-hMSH6)招募到了染色质上。细胞周期G1期和S早期丰富的H3K36me3，确保了DNA复制过程中错配引入前，hMutSα富集在染色质上。当H3K36 三甲基化转移酶SETD2发生缺陷时，可阻止MMR蛋白结合受损DNA，由此阻碍DNA错配修复，导致MSI和自发性突变频率增高。

　　李国民教授说：“这项研究提供了关于癌症病因学的一些新线索，将未来的研究焦点从典型的遗传缺陷转移到异常的表观遗传修饰上。由于在包括肾透明细胞癌、肺癌、胃癌和恶性血液病等许多类型的癌症中都证实存在SETD2突变，我们下一个目标是确定MMR缺陷与这些癌症的相关性，以及在MSI阳性且未检测到已知MMR基因突变的大肠癌中的SETD2突变。