长链非编码RNAs介导的表观遗传调控基础

　　近日，中国科学院昆明动物研究所李家立、胡新天和郑永唐课题组与中国科学技术大学生命科学学院汪香婷课题组、武汉生命之美生物科技公司合作，揭示了长链非编码RNAs在灵长类大脑发育和老化过程中表达动态变化和作用。该研究成果以Annotation and cluster analysis of spatiotemporal -and sex-related lncRNA expression in Rhesus macaque brain 为题，于7月7日在线发表在《基因组研究》（Genome Research）上。

　　大脑发育和老化过程十分复杂，涉及遗传、年龄和环境等多个因素的调控和影响，其中由年龄和环境等主要因素导致的表观遗传调控的变化被认为是重要环节之一。基因组中大约90%DNA都具有转录活性，这当中仅有1.5%的基因具有编码蛋白质的功能，而大部分是不具有编码蛋白质功能的，其中就包括长链非编码RNAs (lncRNAs)。近年来，越来越多的研究证据揭示lncRNAs介导的表观遗传调控在机体的许多生命过程和疾病的发生和发展过程中发挥重要的作用。研究表明lncRNAs介导的调控作用主要是通过作为架构分子与靶分子结合改变染色质构象以及影响mRNAs稳定和翻译等方式实现的。尽管已有研究发现，lncRNAs在哺乳动物脑内神经元中呈现非常丰富的表达和变化，但是对其在神经元中的功能，特别是灵长类动物大脑发育和老化过程中表达变化和功能的认识仍然未知。

　　为此，李家立课题组及其合作者以中国猕猴作为对象，通过RNA-seq和CAGE-seq深度测序及分析，同时结合原位杂交与原代神经元系统的功能验证等一系列实验方法和手段，成功地解析了在中国猕猴大脑发育和老化过程中的动态变化特征。研究发现，大脑特异性lncRNAs呈现出高度的区域、性别和年龄表达差异性；依据这些表达差异性，总共发现18个不同的lncRNAs和14个不同的mRNAs表达模块式。相对于mRNAs的表达变化特征，猕猴脑特异性lncRNAs的表达性状在发育和老化过程中呈现出更高的动态变化特征。在此基础上，利用CAGE-seq对lncRNA和mRNA启动子区域进行测序和分析，发现lncRNAs的启动子区域变化比mRNA呈现出更明显的性别差异和时空变化性状。进一步研究发现，lncRNAs和mRNAs之间存在多重的正相关和负相关调控关系，其中在大脑皮层区域特异性表达的lncRNAs和mRNAs之间负相关的调控关系对发育和老化过程中大脑皮层的结构和神经元功能变化具有重要的调控作用。以上研究结果为进一步认识和理解灵长类动物复杂的大脑结构和高级认知功能的表观调控基础提供了新的实验依据，也为进一步探索与脑发育和衰老相关的神经系统疾病的发病机理和治疗新靶点提供了新的研究方向。

　　该文共同第一作者为昆明动物所博士生刘斯灵、助理研究员王正波和田仁荣、武汉生命之美生物公司博士陈栋、中国科大生命科学学院博士生张博文，通讯作者为昆明动物所研究员李家立、中国科大教授汪香婷和武汉生命之美生物公司博士张翼。该项目得到中科院百人计划、科技部“973”项目、国家自然科学基金以及中科院B类先导专项等基金项目的支持。昆明动物所灵长类研究中心为该研究提供了重要的资源和技术支持。

图：猕猴大脑发育和老化过程中脑特异性lncRNAs表达的动态变化特征和功能的解析