阿斯利康与Dogma协议：全球首个口服小分子PCSK9抑制剂！

　　近日，阿斯利康（AstraZeneca）与Dogma Therapeutics宣布达成一项协议，获得了后者的临床前口服PCSK9抑制剂项目。阿斯利康的目标是将该项目推进到血脂紊乱（dyslipidaemia，血液中血脂异常）和家族性高胆固醇血症（一种导致高胆固醇的常见遗传病）的临床开发。

　　阿斯利康预计，该项目将于2021年进入临床开发阶段。当前，没有口服PCSK9抑制剂可用于患者或临床开发。PCSK9是一种调节血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的蛋白质。PCSK9活性增加与高密度脂蛋白胆固醇有关。此次阿斯利康获得的PCSK9抑制剂是一种小分子，直接与PCSK9的一个新颖部分结合，在临床前模型中，该分子已被证明可以阻断PCSK9活性、降低LDL-C。

　　阿斯利康生物制药研发执行副总裁Mene Pangalos表示：“LDL-C升高是心血管疾病的一个关键危险因素，每年导致全球260万人死亡。虽然PCSK9是降低LDL-C的一个有效靶点，但用小分子来抑制该靶点一直极具挑战性。这项与Dogma Therapeutics达成的协议，为我们提供了一个机会，开发首个小分子、口服生物可利用PCSK9抑制剂，用于有心血管疾病风险的患者。”

　　Dogma Therapeutics首席执行官Brian Hubbard表示：“我们已经建立了一个强有力的数据集，凸显了我们口服PCSK9项目降低LDL-C的潜力和安全性。与阿斯利康达成的这项协议符合我们的战略目标，即加快开发药物，向无法达到目标LDL-C的患者提供治疗。”

　　前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是人体调节LDL-C的关键机制。PCSK9蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因素。PCSK9靶点提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如立普妥）之后降脂领域取得的最大进步。

　　截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的单克隆抗体药物获批上市，分别为安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent。此外，诺华的一款皮下注射siRNA疗法inclisiran正在接受美国和欧盟的监管审查。如果获得批准，inclisiran将成为siRNA类别中第一个也是唯一一个降胆固醇药物。

　　与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，作为一款RNAi药物，inclisiran通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。inclisiran是一种siRNA，利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，并实现降低LDL-C水平。