阿斯利康BTK抑制剂Calquence获美国FDA批准

　　阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准抗癌药Calquence（acalabrutinib），用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤（SLL）成人患者治疗。该药通过FDA的实时肿瘤学审查（Real-Time Oncology Review）及最新推出的“Project Orbis”计划批准。

　　今年9月17日，FDA在官网正式宣布一项由肿瘤卓越中心推出的“Project Orbis”计划。Orbis在拉丁文中含有“地球、眼睛”的意思，Orbis 计划为FDA及其国际合作的监管机构提供了一个针对肿瘤产品的共同提交和审批协作框架。Orbis 计划的首批协作药监机构包括美国FDA、澳大利亚TGA（治疗用品管理局，Therapeutic Goods Administration）、加拿大卫生部，未来将会有更多机构加入。

　　此次批准，基于2项III期临床研究（ELEVATE-TN，ASCEND）的阳性结果。这2项研究证实，在一线治疗CLL以及治疗复发性或难治性CLL时，与标准护理方案相比，Calquence联合obinutuzumab以及作为单药疗法显著降低了疾病进展或死亡的相对风险。2项研究中，Calquence的安全性和耐受性与已确定的轮廓一致。

　　——ELEVATE-TN研究：在既往未接受治疗（初治）CLL患者中开展，旨在评估Calquence单药疗法、Calquence+obinutuzumab组合疗法相对于苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合疗法的疗效和安全性。

　　结果显示，研究达到主要终点：与基于化疗的苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合疗法相比，Calquence+obinutuzumab组合疗法使疾病进展或死亡风险显著降低90%（HR=0.10[95%CI:0.06-0.17]，p＜0.0001）、PFS实现统计学显著和临床意义的改善（中位PFS：未达到 vs 22.6个月）。此外，该研究还达到了关键次要终点，与基于化疗的苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合疗法相比，Calquence单药疗法将疾病进展或死亡风险显著降低80%（HR=0.20[95%CI:0.13-0.30]，p＜0.0001）、PFS实现统计学显著和临床意义的改善（中位PFS：未达到 vs 22.6个月）。该研究中，Calquence的安全性和耐受性与该药已确定的概况一致。

　　——ASCEND研究：在复发性或难治性CLL患者中开展，比较了Calquence与医生选择的治疗方案IdR（利妥昔单抗+idelalisib）或BR（利妥昔单抗+苯达莫司汀）的疗效和安全性。

　　结果显示，在中期分析时，该研究就已经达到了主要终点：与医生选择的治疗方案相比，Calquence显著延长了复发性或难治性CLL患者的无疾病进展生存时间。具体数据为：中位随访16.1个月的数据显示，与IdR或BR方案相比，接受Calquence治疗的患者无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义的改善、疾病进展或死亡风险降低69%（HR=0.31，95%CI:0.20-0.49；p＜0.0001）。数据分析时，Calquence治疗组中位PFS尚未达到，对照组中位PFS为16.5个月。在第12个月时，Calquence治疗组有88%的患者病情没有进展，对照组为68%。该研究中，Calquence的安全性和耐受性与该药已确定的特征一致。

　　Calquence：年销售额有望超过50亿美元的BTK抑制剂

　　Calquence于2017年10月获美国FDA加速批准，用于既往已接受至少一种疗法的复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。目前，该药正被开发治疗CLL及其他血液系统恶性肿瘤。

　　Calquence的活性药物成分为acalabrutinib，这是一种高度选择性、强效、共价Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过永久性结合抑制BTK发挥作用。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达，参与B细胞的增殖、运输、趋化和粘附，因此是治疗血液系统恶性肿瘤的重要靶点。在临床前研究中，acalabrutinib表现出极小的脱靶效应。

　　目前，Calquence正被开发用于多种B细胞血液癌症，包括CLL、MCL、弥漫性大B细胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL)、多发性骨髓瘤及其他血液学恶性肿瘤。阿斯利康对Calquence的商业期望极高，预期该药的销售峰值可达到50亿美元！

　　Calquence的作用机制与艾伯维/强生的重磅血癌药物Imbruvica（ibrutinib，依鲁替尼）相同，后者是全球获批的首个BTK抑制剂。自2013年11月首次获批以来，截至目前，Imbruvica已获批6种疾病领域多达10个治疗适应症，全球销售额呈直线上升。就在最近，医药市场调研机构EvaluatePharma发布报告预测，在2024年，Imbruvica的全球销售额将达到95亿美元，成为全球第五大畅销药