阿斯利康COPD三药组合三期临床达到试验终点

　　近日，阿斯利康宣布其甾体/LAMA（长效毒蕈碱受体拮抗剂）/LABA（长效beta受体激动剂三药组合Breztri Aerosphere（曾用名PT010，budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate）在一个叫做ETHOS的COPD三期临床达到试验终点，具体数据将在以后的学术会议上公布。两个剂量的三药组合都比已有LAMA/LABA组合Bevespi Aerosphere和甾体/LABA组合Symbicort降低中重度恶化率。ETHOS是有15，000人参加的ATHENA 系列试验中的一个主要试验，共有8500人参与。Breztri Aerosphere两个月前已经在日本上市。

　　COPD、又称吸烟者疾病，是个十分严重、受害人群巨大的常见疾病。估计全世界有3亿多患者、每年致死300万病人，是全球第五大健康杀手、也是医疗开支最大的五个常见病之一。COPD是最常见的呼吸系统疾病，与症状类似的哮喘病加起来约有250亿美元市场。AZN和葛兰素曾是主要呼吸系统药物厂家，诺华和BI也有重磅药物、但现在这些厂家都逐渐退出这个领域、向肿瘤转移。

　　一个重要原因是COPD机理复杂、找到能逆转或阻止COPD恶化的药物非常困难。所有已经上市药物只能缓解症状，现在这些在研产品都是已知机理药物的排列组合、主要是改善使用方便性和小幅度改善症状控制。葛兰素的激素/LABA组合Advair曾是COPD的最大药物，峰值销售接近80亿美元、另有几个40亿美元左右的类似组合药物。但后来的组合逐渐开始感受到来自支付部门的阻力，市场吸收明显低于预期。10年前LAMA/LABA组合是个热门领域，但上市的几个药物因支付环境巨变都未能达到预期效果。葛兰素已经有一个类似三药组合Trelegy Ellipta上市，但目前销售还不如ZL已经过期的Advair。

　　一个能说服支付部门的硬指标是降低死亡率。若干年前Advair曾做过一个叫做TORCH的6000人临床试验，虽然比安慰剂降低17%的死亡风险但没有达到统计显着。2015年葛兰素的激素/LABA组合Breo Ellipta在一个叫做SUMMIT有16，000人参与的大型临床试验中错过一级终点，和安慰剂比较没有降低全因死亡风险、令葛兰素元气大伤。Trelegy Ellipta在COPD恶化试验中显示比自己的LAMA/LABA组合Anoro Ellipta降低29%全因死亡率，但葛兰素目前没有类似SUMMIT那样专门研究三药组合降低死亡率的临床试验。AZN目前也没有开始类似试验的计划，但称如果ETHOS数据足够优异可能会考虑这个选择。

　　糖尿病药物在竞争压力下被迫开始万人以上大型CVOT试验，结果意外发现SGLT2抑制剂的心衰和CKD疗效。这个可遇不可求的先例难以成为COPD药物开始类似试验的动力，毕竟SUMMIT式的失败对任何厂家都是伤筋动骨的打击。但是ZL过期的Advair是所有新组合都要面对的主要对手，如果没有硬数据难以越过这个障碍。