陈竺院士、任瑞宝教授国际期刊发表癌症新成果

　　来自上海交通大学的研究人员在新研究中探讨了，棕榈酰化（palmitoylation）和KIKK膜靶向模体（membrane-targeting motif）在致癌KRAS4A驱动的白血病生成中所起的作用。研究结果发布在《Journal of Hematology & Oncology》杂志上。

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈竺（Zhu Chen）院士及任瑞宝(Ruibao Ren)教授是这篇论文的共同通讯作者。陈竺院士的主要研究方向是白血病靶向治疗相关的分子调控网络，研究基于分子机制的疾病预防、诊断和治疗的新途径， 从根本上探索白血病靶向干预策略。任瑞宝教授的主要研究方向为肿瘤靶点鉴定，肿瘤靶向药物筛选及研发。

　　RAS小GTP酶在信号传导中发挥分子开关作用，调控了细胞增殖、生存及分化。当与GTP结合时，RAS蛋白可通过参与RAF-MEK-ERK和 PI3K-AKT等许多的效应器信号通路调节各种细胞过程。哺乳动物RAS家族包含三种RAS基因，编码了4种高度同源的蛋白：HRAS、NRAS、 KRAS4A和KRAS4B。后两者是只有羧基端相异的选择性剪接异构体。在癌症中常可见到RAS信号通路异常激活。在RAS基因中，KRAS突变发生最 频繁，占RAS突变的85%，其次是NRAS (12 %)。HRAS突变相对少见(3 %)。尽管已开展了30多年的深入研究，RAS突变癌症仍然是最难治的癌症，其耐受当前的靶向治疗。对KARS突变癌症的许多研究都是将焦点放在KRAS4B 上，因为研究证实KRAS4B转录物更加丰富。然而，由于大多数致癌突变都发生在RAS的G结构域上。在KRAS4A和KRAS4B中G结构域完全相 同，KRAS4A应该也会在KRAS突变癌症中激活。尽管KRAS4A并非小鼠发育的必要条件，越来越多的证据表明KRAS4A/4B比值改变有可能与肺 腺癌及大肠腺癌的进展有关，KRAS4A在肺癌中起重要作用。此外，近期的一项研究揭示出KRAS4A剪接变异体在人类癌症中广泛表达。因此，在开发有效 抗癌疗法的过程中应该考虑两种KRAS异构体。

　　在以往的研究中，任瑞宝教授曾证实棕榈酰化是NRAS白血病生成的必要条件，表明靶向RAS棕榈酰化或许是NRAS相关癌症的一种有效疗法。但目前尚不清楚棕榈酰化在KRAS4A肿瘤发生中所起的作用。

　　在这项新研究中，研究人员比较了棕榈酰化对致癌NRAS和KRAS4A的信号传导及致白血病潜力的影响。他们证实KRAS4A在人类白血病细胞系及 KRAS突变的AML细胞中表达，致癌KRAS4A棕榈酰化位点突变可显著破坏它的致白血病潜力。但不同于NRAS，棕榈酰化缺陷的KRAS4A仍然能够 在小鼠中诱导白血病，不过有着更长的潜伏期。利用NRAS/KRAS4A融合质粒，他们发现KRAS4A的KIKK模体促成了KRAS4A的转化活性。棕榈酰化位点及KIKK模体突变会破坏致癌KRAS4A在小鼠中诱导白血病的能力。

　　这些研究结果表明，靶向RAS棕榈酰化的治疗方法或许可以有效治疗KRAS4A相关恶性肿瘤，干扰KIKK膜靶向模体可以增强这种治疗的疗效。