NHL的诊断必须依赖病理诊断，淋巴结活检是最常用的手段。在出现无痛性淋巴结肿大时，应尽早进行淋巴结活检。在临床上高度怀疑NHL时，如病理诊断为反应性增生，必要时可换部位多次活检。手术切除NHL结外累及病变亦是常用的手段。
完整的淋巴结活检是保证正确病理诊断的基础，在初次活检时多主张手术切除而非细针穿刺。在部位选择方面，首先考虑质韧的淋巴结，受炎症影响因素小的部位，如滑车上、锁骨上、颈部、腋下等，而颌下、腹股沟等部位易受局部炎症影响。对于深部淋巴结、肺部结节或腹膜后肿物可利用纵隔镜、胸腔镜、CT或B超引导下穿刺(这些相对创伤小的手段)以尽早获得病理；对结外特殊部位如胃、肠道、中枢则需通过内镜下活检及开颅病灶活检来取得病理。
掌握2008年WHO对淋巴瘤的新分类，因其每一种亚类均是独立疾病，有其独特的发病机制、免疫表型、细胞遗传学特点和临床特点，所以临床医生需要与有经验的病理科医师充分合作，从临床表现、细胞形态、免疫表型等综合分析才能获得准确的诊断。
3．血生化
除可评估患者的重要脏器功能外，血清乳酸脱氢酶的高低与原发病的预后有关，尿酸水平的升高应警惕化疗后肿瘤溶解综合征肾损害的风险。
4．骨髓穿刺和活检
以判断是否存在淋巴瘤的骨髓累及。
5． CT或PET-CT检查
PET-CT检查不仅判断病变部位而且可区分出病变部位的代谢活性如何，尤其有助于疗效分析,2007年已把PET-CT作为评价淋巴瘤疗效的重要指标。
6．其他
胃镜、各种肠镜、消化道造影等有助于发现淋巴瘤消化道累及。头颅磁共振检查和腰穿脑脊液检查等有助于发现神经系统累及。