靶向探针精确操纵蛋白质

北京大学化学与分子工程学院教授陈鹏正在实验中。

作为生物体内含量最多的一类生物大分子，蛋白质是生物功能的主要执行者，在各种生命活动中扮演着关键角色。科学家一直在探索适用于活体环境的蛋白质操纵工具，以实现对目标蛋白质结构和功能的深入研究，这已经成为当今化学生物学领域的前沿热点之一。

在国家自然科学基金委基于化学小分子探针的信号转导过程研究重大研究计划的资助下，科学家们围绕蛋白质靶向探针的发现及其在信号转导研究中的应用取得了多项进展。

据北京大学化学与分子工程学院教授陈鹏介绍，国内多个课题组通过化学脱笼技术、双光子和近红外调控技术以及靶向小分子探针等策略，实现了细胞内蛋白质的特异激活，并研究了细胞信号转导过程的分子机制。

在化学脱笼技术方面，陈鹏课题组将非天然氨基酸定点插入技术与生物正交的化学脱笼反应相结合，提出了一种理性设计小分子激活剂的全新策略。例如，由蛋白激酶介导的磷酸化是细胞信号转导的关键过程，对绝大多数生理活动都有重要影响，但很多激酶在正常生理及病理条件下的分子机理还不明确。利用小分子激活剂可以在激酶的信号转导研究中获得新的信息。我们在活细胞内激活效应蛋白OspF，发现这种蛋白使细胞核内的磷酸化Erk蛋白发生了由不可逆去磷酸化介导的核质转运现象。陈鹏表示。

近年来，蛋白质光控技术成为研究细胞信号转导的又一有力工具。其中，与紫外光激发探针相比，利用双光子激发的探针可以极大地降低细胞毒性，具有广阔的应用前景。清华大学刘磊课题组以蛋白质化学合成为核心技术，发展了靶向免疫蛋白的光控探针，并使用新发展的蛋白质探针研究了免疫细胞在精确的时空刺激下的定向运动。该探针将为理解和控制活体组织中细胞定位及与定位相关的细胞生命活动提供理想的分子工具。北京大学陈兴课题组则发展了利用近红外光激活并调控细胞信号转导通路的新方法。

在靶向蛋白质生成与降解方面，华东理工大学杨弋课题组利用天然光敏元件，构建了方便使用的光控基因表达系统。实验中，研究人员利用光对活细胞或活体动物的蛋白质生成水平进行了时间、空间上的精确调控，成功地控制了糖尿病小鼠体内胰岛素的生成与血糖浓度。