靶向治疗开启肺癌精准治疗新篇章

肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，患者总体五年生存率不足15%。

为攻克肺癌，近年来，靶向治疗被高度关注。近日，肺癌领域多位权威专家表示，肺癌诊疗领域的发展方兴未艾，观念的改进日新月异，靶向联合治疗、免疫药物、抗体药物偶联物（ADC）和细胞治疗等新的治疗和组合模式将成为未来探索的新方向。

靶向治疗打破放化疗僵局

根据组织病理学特点，肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%~85%，小细胞肺癌则占15%左右。

2004年以前，手术、化疗、放疗等是肺癌的主要治疗方式。早期患者可通过手术切除肿瘤，5年生存率可达40%~80%。然而，肺癌早期具有隐蔽性，约70%的患者确诊时已是局部晚期或发生转移，失去手术机会，只能以放化疗为主，大量正常细胞也在治疗过程中被杀死，副反应较严重，治疗效果也有待进一步提升。

基于此，靶向药物应运而生，它能特异性地与一些明确的致癌位点相结合，使肿瘤细胞发生特异性死亡，不伤及周围的正常组织细胞，因此全身副反应小，作用精准、效果优越。

“2005年世界首个肺癌口服靶向药在中国上市，打破了晚期肺癌只能放化疗的僵局。” 香港中文大学医学院教授莫树锦谈道，“随着首个肺癌治疗靶点EGFR的发现和相关研究的推动，肺癌精准治疗的崭新篇章正式开启。”

2004~2013年间，EGFR、ALK、HER2等靶点的药物研发层出不穷。值得一提的是，约45.9%的中国NSCLC肺癌患者都有EGFR突变。因此，EGFR靶向药的出现满足了很大一部分中国晚期NSCLC患者的治疗需求，相比传统治疗手段显著延长了这部分患者的生存时间。

临床获益进一步提升

然而，尽管一、二代EGFR靶向药一线治疗显著延长了患者的生存时间，但约2/3的患者因T790M突变而发生耐药。2017年上市的第三代EGFR肺癌靶向药正是为了解决一二代靶向药的耐药问题应运而生，显著改善了这部分患者的中位无进展生存期。

近年来，针对其它靶点的耐药治疗也同样取得了不少突破。以备受关注的ALK阳性NSCLC为例，多款二代ALK靶向药先后在国内上市，部分解决了一代ALK靶向药的耐药问题。

除了改善耐药问题，为让患者能够获得更长的生存期以及更高的生活质量，专家们也一直在探索如何实现靶向药物的临床获益最大化。2019年，第三代EGFR靶向药正式获批用于晚期一线的治疗，不仅显著延长患者中位无进展生存期，延缓耐药的发生，还能显著延长患者的总生存，能给患者带来切实的生存获益以及更好的安全性。相关数据还显示，三代EGFR靶向药还可显著降低中枢神经系统疾病进展和死亡风险。

另一方面，专家同步也在探索靶向药在治疗早中期肺癌上的潜力，以期能够进一步惠及更早期的患者。广东省人民医院教授吴一龙介绍说，“2020年相关研究结果表明，EGFR突变阳性的早期非小细胞肺癌患者术后使用第三代EGFR靶向药辅助治疗，相比过往标准的术后辅助化疗，能显著降低疾病复发或死亡风险、尤其是脑转移风险，无论既往是否接受过辅助化疗均能获得显著的无病生存获益，且安全性及耐受性良好，长期治疗不影响生活质量。”

同时，他还强调：“非小细胞肺癌患者可通过基因检测来确定相关基因的突变状态。无论具体分期，在使用有明确靶点的抗肿瘤靶向药物前，均需进行检测。基因检测不仅可以指导临床用药，还可以预测患者预后，有助于个体化治疗。”

罕见靶点治疗迎来突破

相对于EGFR、KRAS、ALK等常见的靶点，罕见靶点的发生率较低且缺乏对应药物，这部分患者一直面临着被忽视、难治愈的困境。虽然ROS1阳性和MET罕见突变分别只占中国NSCLC患者约0.8%和0.9%~3.3%，但我国人口基数大，肺癌患者人群总数多，故这部分群体的治疗需求同样不容忽视。

随着近年来靶向治疗研究的发展，专家们发现针对MET罕见突变，可以选择对应的MET抑制剂来阻断MET 14外显子跳跃突变这一致癌驱动基因的异常激活。2021年，国内首个针对MET外显子14跳跃突变的靶向药获批上市， 这部分患者终于摆脱了“无药可用”的困境。

“值得一提的是，2021年首个中国自主研发的MET抑制剂获批，意味着针对MET罕见突变，中国独立实现了药物首创和‘从零到一’的突破，以及本土研发和国际接轨，具有里程碑的意义。”上海交通大学附属胸科医院教授陆舜表示。

免疫疗法填补治疗空白

尽管不少肺癌患者的治疗需求已通过靶向治疗得到满足，但在亚裔患者中，相当一部分的NSCLC患者驱动基因为阴性，SCLC在相关驱动基因的研究上也面临困局。因此，当前靶向治疗并不能满足这部分患者的治疗需求。近年来，随着免疫抑制剂及抗血管生成药物的广泛应用，给这部分患者带来了更多治疗手段。

2018~2019年，国内PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂相继获批上市，开启了肺癌免疫治疗的新时代。免疫治疗主要通过阻止癌细胞的PD-L1蛋白与免疫细胞T细胞上的PD-1受体结合的方式来恢复T细胞正常运作，进而使免疫系统可以更好地发现并攻击癌细胞。相比传统的治疗方案，免疫治疗的疗效持久，时间跨度也较大，具有良好的拖尾效应，且不良反应整体发生率低于化疗，绝大部分免疫相关不良反应也都是可逆的。