“食疗”治疗小鼠精神分裂症的生化机理

　　甜菜碱补充剂最初是从甜菜中分离出来的，通常与甜味或鲜味有关。甜菜碱的健康水平来自外部食物来源和体内合成。甜菜碱补充剂已经在临床上用于治疗代谢性疾病同型半胱氨酸尿症。

　　“如果医生不推荐，我不鼓励任何人无缘无故服用甜菜碱。但是，我们知道这种药物已经用于临床，因此重新利用它来治疗精神分裂症应该是安全的，”项目教授Nobutaka Hirokawa博士说，他来自东京大学医学研究生院，领导了最近的研究项目。

　　据估计，精神分裂症在全球影响约1/100的人，是全球15大致残原因之一。

　　“有治疗精神分裂症的方法，但它们有副作用，不幸的是，目前还没有有效的药物可以让患者服用，我们可以从生化角度解释它为什么有效，”Hirokawa解释道。

　　对被诊断为精神分裂症的人进行的遗传学研究发现，这种疾病与驱动蛋白家族3b（kif3b）基因以及另一种参与体内甜菜碱合成的基因变异之间可能存在联系。

　　Hirokawa和他的实验室成员对驱动蛋白家族的所有45个成员进行了分类哺乳动物中的一个基因超家族，其中大多数编码运动蛋白，在细胞中移动物质。通常情况下，KIF3B蛋白与另一种驱动蛋白超家族蛋白连接在一起，并通过细胞骨架上下移动在整个神经元中运输货物。

　　最近研究中使用的小鼠只有一个kif3b基因的功能拷贝，通常被用作精神分裂症的动物模型。在一项名为预脉冲抑制（prepulse inhibition）的测试中，这些小鼠避免社交互动，表现出与人类精神分裂症患者相同的微弱反应，这项测试测量了它们对突然发生的事件的惊吓程度，响亮的声音之前是较安静的声音。

　　在饮食中添加三倍于正常量甜菜碱的kif3b突变小鼠行为正常，表明甜菜碱补充剂可以治疗精神分裂症症状。

　　为了弄清楚甜菜碱对小鼠产生这种影响的原因，研究人员在小鼠体内培养了具有Kif3b突变的神经细胞在实验室里，他们添加了荧光标记，以便观察细胞骨架的形成。

　　健康神经元的形状让人联想到一棵树：一个被树枝包围的细胞体-树突，附着在一根长长的树干上-轴突。在实验室生长的kif3b突变体神经元有一个不寻常的超支化结构，树突太多。类似的超支化神经元也出现在精神分裂症患者捐献的大脑样本中，不管他们生前接受过什么治疗或药物治疗。

　　在健康的神经元发育过程中，细胞主体充满了一种称为微管蛋白的骨架成分。同时，由于另一种被称为丝状肌动蛋白的骨骼成分的运动，细胞的前生长锥向外形成一种尖尖的、不稳定的舞蹈。在kif3b突变体中，这种舞蹈运动（专家称之为板足动力学）明显减少，微管蛋白和肌动蛋白之间的划分也变得模糊。

　　神经元细胞骨架中的肌动蛋白部分由另一种叫做CRMP2的蛋白质组装。对kif3b突变小鼠和人类精神分裂症患者大脑的化学分析显示，CRMP2受到了严重的化学损伤，导致蛋白质聚集在一起。

　　众所周知，甜菜碱可以防止导致这种CRMP2功能障碍的化学损伤，即羰基应激。

　　“在精神分裂症患者死后的大脑中，CRMP2是大脑中羰基应激最严重的蛋白质。甜菜碱可能消除了精神分裂症方程式中的羰基应激部分，”Hirokawa说。

　　通过保护CRMP2免受损伤，甜菜碱治疗可以让kif3b突变神经元建立适当的结构。有了一个结构健全的骨架来导航，剩下的功能性KIF3B蛋白可以在细胞周围穿梭货物。其他试管实验显示KIF3B和CRMP2可以结合在一起，但它们之间的确切关系尚不清楚。

　　“我们知道精神分裂症患者大脑中甜菜碱的含量减少，因此这项研究强烈建议甜菜碱至少可以治疗某些精神分裂症，”Hirokawa说。

　　研究小组正在计划未来与制药公司的合作，以及甜菜碱补充剂治疗精神分裂症的临床研究。

　　这项研究是一项在小鼠和人类细胞中进行的同行评审的实验研究，发表在《Cell Reports》杂志上。