首创法尼基转移酶抑制剂lonafarnib在美国进入滚动审查

早衰症男孩——berns，17岁时去世

　　Eiger是一家处于后期临床阶段的生物制药公司，致力于开发和商业化一系列靶向性、首创性的疗法，用于罕见病和超罕见病的治疗。近日，该公司宣布，已启动向美国FDA提交lonafarnib的新药申请（NDA），以期在滚动审查程序中审查该药用于治疗哈金森-吉尔福德早衰综合征（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome，HGPS，简称早衰症）和早衰样核纤层蛋白病（progeroid laminopathies）。

　　lonafarnib是一种首创的、口服法尼基转移酶抑制剂（FTI），已被证实在早衰症儿童和年轻成人患者中可延长生存时间。早衰症是一种极为罕见和致命的疾病，可导致儿童过早衰老。若未经治疗，早衰症儿童将死于心脏病，平均死亡年龄14.5岁。

　　此前，lonafarnib已被美国FDA和欧盟EMA授予治疗早衰症和早衰样核纤层蛋白病的孤儿药资格、被FDA授予治疗突破性药物资格和罕见儿科疾病资格。滚动审查允许药企将其新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）中已完成的部分提交给FDA，而不必等到每个部分都完成后再审查整个NDA或BLA。Eiger公司计划在2020年第一季度完成NDA的滚动提交。

　　早衰症（HGPS）是一种罕见的、致命的儿童加速衰老的遗传性疾病。该病是由编码核纤层蛋白A（lamin A）的LMNA基因中的一个点突变引起的，产生法尼基化异常的、有毒性的早衰蛋白（progerin）。核纤层蛋白A是细胞核结构支架的一部分，在细胞核结构和功能方面发挥重要作用。早衰症儿童会死于影响数百万正常衰老成人的相同疾病——动脉硬化，但患儿死亡的平均年龄为14.5岁。早衰症疾病表现包括严重发育不全、硬皮病样皮肤、全身脂肪营养不良、脱发、关节挛缩、骨骼发育不良、全身动脉粥样硬化加速、心血管功能下降和中风。据估计，在全球范围内，约有400例早衰症儿童患者。

　　早衰样核纤层蛋白病（progeroid laminopathies）是由核纤层蛋白A（lamin A）和/或Zmpste24基因的一系列突变引起的加速衰老的遗传，这些突变产生不同于早衰蛋白的法尼基化蛋白。虽然不产生早衰蛋白，但这些基因突变会导致与早衰蛋白有重叠但有区别的疾病表现。总的来说，在全球范围内，早衰样核纤层蛋白病的发病率可能高于早衰症。

　　lonafarnib分子结构式（图片来源：Wikipedia）

　　lonafarnib是Eiger公司从默沙东授权获得，该药是一种特性鲜明的、处于后期开发阶段的、以法尼基转移酶为靶点的口服活性抑制剂，法尼基转移酶是通过名为异戊二烯化的过程参与蛋白质的修饰。早衰蛋白是一种法尼基化的异常蛋白，被认为不能被切割，导致与核膜紧密结合，从而导致核膜形态的改变和随后的细胞损伤。

　　lonafarnib可阻断早衰蛋白的法尼基化，在波士顿儿童医院早衰症研究基金会（www.Progeria Research.org）资助的I/II期和II期研究中，对80多例患有早衰症的儿童进行了治疗。2项研究的结果显示，随访2.2年后，与未经治疗（分别为3.7%和33.3%）的早衰症儿童相比，lonafarnib单药治疗的早衰症儿童死亡率较低（HR=0.12）、死亡风险降低88%。

　　除了治疗早衰症和早衰样核纤层蛋白病之外，Eiger公司也正在开发lonafarnib治疗丁型肝炎病毒（HDV）感染。去年12月底，FDA和EMA授予了lonafarnib治疗丁型肝炎的突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。lonafarnib可抑制肝细胞内HDV复制的异戊二烯化步骤，在病毒组装阶段阻断病毒生命周期。

　　来自多项II期临床研究的数据证实了基于lonafarnib的方案治疗HDV感染者的疗效和安全性，数据显示，在先前未接受治疗（初治）的HDV感染者中，基于lonafarnib的方案达到了使HDV RNA水平降低≥2log10以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常化的联合主要终点，这反映了肝脏状况和病毒学应答的改善。目前，该药正处于一项关键性的HDV III期临床研究中。

　　丁型肝炎是由HDV感染引起，是最严重的一种人类病毒性肝炎类型。丁型肝炎仅在携带乙型肝炎病毒（HBV）的个体中作为共感染而发生，引发比乙型肝炎更严重的肝脏疾病，并且会加快肝纤维化、肝癌和肝功能衰竭。丁型肝炎是一种严重影响全球人类健康的疾病，该病可能影响全球大约1500万-2000万人。丁型肝炎在全球不同地区的流行情况各不相同。据报道，在全球范围内，大约4.3%-5.7%的慢性乙型肝炎病毒携带者存在HDV感染。在某些地区，包括外蒙古、中国、俄罗斯、中亚、巴基斯坦、土耳其、非洲、中东和南美等部分地区，慢性HBV感染者中HDV的患病率甚至更高，据报道，蒙古和巴基斯坦的HBV感染者中HDV的患病率高达60%