首获FDA批准的肿瘤伴随诊断技术FoundationOneCDx

　　盖伦奖（Prix Galien Award）被公认为制药和生物医疗行业的最高荣誉，旨在褒奖医疗、科学在研究与创新领域所取得的卓越贡献，被誉为“医药界的诺贝尔奖”。为了帮助大家更加深入地了解这些优秀的医疗器械产品，思宇特别推出“盖伦奖提名医械详解专题”，从临床、技术、市场等多个角度，深入拆解获得盖伦奖提名的创新医械。

　　本文将为大家介绍用于肿瘤伴随诊断的FoundationOneCDx。该创新产品能够极大提升肿瘤伴随诊断的效率和准确性，为用药方案提供富有价值的信息和指导建议，可以说是癌症患者的又一大福音。其雄厚的样本与数据和强大的生物信息算法，也为人类和肿瘤的无尽战争提供了强有力的武器。

　　foundation medicine公司LOGO

　　一、Foundation Medicine是何方神圣？

　　2018年6月19日，瑞士制药巨头罗氏公司（Roche）以24亿美元(合人民币155亿元)收购余下的Foundation Medicine全部在外流通股份。而其实早在2015年1月，罗氏公司就已入股Foundation Medicine，出资10.4亿美元共获得Foundation Medicine56%的股份，作为主要股东之一参与公司的日常管理。

　　罗氏（Roche）公司

　　苹果创办人乔布斯也曾花 10 万美元在 Foundation Medicine 进行癌症基因检测，这令该公司名声大噪。Foundation Medicine还曾经拿到Google Ventures 和 Bill Gates 贡献的 1 亿美元融资。

　　Foundation Medicine大楼

　　作为一个2009年11月才成立的年轻公司，Foundation Medicine究竟做了什么，使得其产品能在今年获得盖伦奖提名？又使得Google、乔布斯、比尔盖茨如此青睐？并能让巨头罗氏如此看重，不惜斥巨资将其完全彻底地纳入麾下？

　　二、肿瘤异质性为精准医疗造成的难题

　　精准医疗是老生常谈的主题，充分考虑患者自身因素并和药物治疗相结合是精准医疗很重要的部分。特别是在肿瘤治疗中，患者自身的基因突变、基因缺陷等，往往直接决定了相关抗癌药物的治疗效果。

　　传统的癌症分类往往是根据癌症的发病部位进行区分，并使用相似的治疗手段，如外科手术、化疗、放疗。虽然近年来出现的靶向药物将肿瘤的精准治疗向前推进了一大步，但是一种靶向药也难以治疗一种癌症，甚至是一个个体上的癌症。因为实际上，肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞已经呈现出分子生物学或基因方面的改变，肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面也都产生差异，这就是肿瘤细胞的异质性。

　　由于肿瘤细胞的异质性，单一的治疗方案不能对所有患者起到治疗作用。例如，肺癌就存在高度异质性。中国肺癌患者的主要驱动基因有很多，包括EGFR、FGFR、RET、ROS1、MET、HER2、BRAF 和 KRAS等等。在治疗时，如果不知道患者发生突变的究竟是哪类基因位点，就如同盲人摸象，难以获得良好的治疗效果。

　　除了肿瘤异质性，微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷对于癌症的精准治疗也具有极大的意义，但这方面的检查在传统的肿瘤基因检测中往往被忽略。而随着这两年免疫治疗的爆发，这些信息也重新得到了人们的重视。

　　微卫星不稳定性（Microsatellite Instability， MSI），微卫星是人类基因组中的短串联重复序列， 有单核苷酸、双核苷酸或高位核苷酸的重复，重复次数为 10-50 次。与正常细胞相比，肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导至微卫星长度的改变，就叫做微卫星不稳定性。研究证明MSI 是由错配修复 (MMR) 基因发生缺陷引起的，因此与肿瘤的发生密切相关。

　　肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden，TMB)，定义为一份肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。即肿瘤基因的突变密度，也就是肿瘤基因组中平均有多少体细胞突变。TMB-H(肿瘤突变负荷高)患者产生的新抗原多，肿瘤会被大量肿瘤特异性T细胞攻击，抗PD-1治疗可以使肿瘤T细胞反应得以更充分的发挥，因此突变负荷高的肿瘤对抗PD-1等免疫检查点治疗更敏感。

　　三、FoundationOneCDx是什么

　　伴随诊断（companion diagnostic，CD）是一种体外诊断技术，能够提供有关患者针对特定治疗药物的治疗反应的信息，有助于确定最有可能针对治疗药物产生响应的患者群体。纵观全球，伴随诊断市场在2016年达到44亿美元（约合290亿人民币）。据BCC Research预测，这个市场将在2022年增至251亿美元（约合1650亿人民币），复合年增长率高达35.5%。

　　FoundationOneCDx是FDA批准的第一个广泛伴随诊断（CDx）。可通过临床取样和测序，分析关于实体肿瘤的突变信息，并为临床治疗提供依据和建议。根据每位患者癌症的个体基因组谱，为患者考虑适当的治疗方法并发现有可能存在的抗药性问题。针对每个基因位点的测试结果都包括了微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB），进而帮助评估免疫治疗的效果。

　　该技术包括三个主要步骤：1.取样，通过活检或者手术切片获得样品，提取DNA，由于其质量控制做的比较好，因此相对的需要更少的样品量。2.杂交捕获和测序，检测总共324个基因的改变，这一过程使用使用Illumina？HiSeq4000平台，获得深度测序结果。3.生物信息学分析，FoundationOneCDx建立了比较完整和合理的数据库，因此信息比对分析效果也比较全面。

　　Illumina？HiSeq4000平台

　　四、FoundationOneCDx测试的特点

　　传统诊断技术往往是与临床用药直接对应的，即一种药物对应一种检测。例如准备进行PD-1治疗，先检测PD-1和PD-L1是否存在高表达。但是这样的检测效率比较低，且往往不能直接观测到更多的基因变化，容易漏掉和错判关键信息，进而严重影响治疗效果。

　　而FoundationOneCDx测试，可以一次性检测多种癌症的多种基因变化，并以MSI，TMB评价基因突变水平，进而获得全面的患者图谱。这一过程有助于发现新的治疗靶点，进而为合理用药和联合用药提供重要参考意见，帮助建立个性化的肿瘤治疗方案，获得更好的治疗效果。

　　部分检测基因（来源：Foundation Medicine公司官网）

　　在这一主要进步之余，由于应用了Illumina？HiSeq4000平台，并建立了专有数据库，因此FoundationOneCDx基因检测分析的深度和准确性获得了明显提高，且有更好的数据库进行比对分析，能够得到更加科学、合理的结果。除此之外，相比于多个基因单独检测，需要的样品量更低，降低了临床取样的难度。总之，该策略的应用，是对伴随诊断效率和准确性的极大提升，令伴随诊断的广度和深度得到极大拓展。

　　五、未来的发展方向

　　通过前文的介绍，我们可以发现这一策略虽然极大的改变和推动了伴随诊断领域，但是样品的获得却是通过传统的活检组织切片。这反而限制了这种策略的进一步推广，也限制了在一些不容易获得切片，以及切片不能反映患者肿瘤全貌的情境下的应用。

　　将这一策略与液体活检结合是一个很好的发展方向，事实上，Foundation公司已经在此方面进行了相当多的努力并推出了相关产品：液体活检产品FoundationOne Liquid。这种产品通过检测癌症患者血液中的循环肿瘤DNA，鉴定实体瘤中最常突变的70个基因以及微卫星不稳定性（MSI）。该测试只需要两管8.5 mL的血液，为癌症患者提供了一个快速方便的选择。目前液体检测的基因种类和精度还不能达到FoundationOneCDx的极高水平，不过我们认为这两者结合将互为补充，进而成为检测的未来发展方向。

　　六、总结

　　FoundationOneCDx这一产品突破了以往针对一种药物使用一种基因检测的繁琐情景，利用新一代测序，一次性获得324个基因的相关信息。同样，在基因数量的拓展之余，也注重分析了MSI，TMB两个重要指标，并优化了测序深度，进而获得了更高的准确性和对于肿瘤免疫治疗更为有价值的信息。该策略的应用将大大优化免疫治疗方案的制定，关注到以往遗漏的信息，建立更为全民适宜的治疗体系。

　　而其进一步研发的产品，则解决了样本难以获得的问题，通过液体活检的手段，提高了患者依从性，丰富了检测的使用场景。近年来，癌症靶向药物不断涌现，测序成本日益降低，Foundation Medicine或许正如其公司名称的含义那样——将扮演癌症精准医疗的基础性角色。