高福课题组2013连发Science、Lancet文章

　　在今年2月起，我国华东地区陆续出现系列人流感样病例，被证实为首次人感染H7N9禽流感病毒。到4月30号至，该病毒已传播至11个省市。对此国内外学者均展开了详细研究，中科院高福(George F. Gao)课题组也取得了一系列重要的进展，相关论文连续发表在顶级学术期刊《科学》(Science)、《柳叶刀》(The lancet)等杂志上。

　　在9月5日发表于Science杂志上的一篇题为“Structures and Receptor Binding of Hemagglutinins from Human-Infecting H7N9 Influenza Viruses”的最新论文中，高福研究人员领导研究小组解析了人类感染H7N9病毒血凝素(Hemagglutinins)的结构和受体结合特性。

　　H7N9是一种在家禽中具有低致病性禽流感病毒(LPAI)。然而直到现在也只有散发的严重人感染LPAI病毒病例被报道。了解病毒在禽-人宿主之间的“跳跃”机制对于制定有效的预防和治疗措施具有重要的意义。

　　病毒表面糖蛋白hemagglutinin (HA) 负责宿主受体结合，是病毒宿主“跳跃”的主要决定因素。近期的研究证实，禽流感H5N1病毒HA发生Q226L 置换赋予了其人类受体结合能力，同时大大减小了与禽类受体结合的能力。因此，观察到流感病毒的受体转换引起了人们对于人类流感大流行的担忧。值得注意的是，除了上海较早期的一种病毒分离株SH-H7N在226位点保留了谷氨酰胺，在大多数的分离病毒株，例如在安徽省发现的AH-H7N9中均观察到有天然存在的Q226L 置换。这些研究发现使得科学家们推测，AH-H7N9谱系病毒有可能获得了高亲和力人类受体结合特性。

　　在这篇文章中，研究人员分析了来自SH-H7N9和AH-H7N9两种人类H7N9病毒分离株hemagglutinin (HA)受体的结合性质特征。研究人员发现，SH-H7N9 HA会优先结合禽类受体类似物，而AH-H7N9 HA则可结合禽类与人类受体类似物。此外，研究人员发现一种AH-H7N9 突变体HA(L226Q)具有双受体结合特性，表明还有其他的氨基酸置换有助于受体结合转换。通过分析SH-H7N9 HA、AH-H7N9 HA以及突变体与禽类或人类受体类似物所形成的复合体的结构，研究人员揭示了AH-H7N9既能够结合人类受体，又保留了禽类受体结合特性的机制。

　　研究人员认为，目前只观察到H7N9有限的传播有可能是因为病毒保留了对禽类受体高亲和力的结果。AH-H7N9对人类受体具有较高亲和力其占据了后来多数的病毒株，而SH-H7N9相对没有那么突出表明H7N9正在发生进化。诱变研究证实，相比于H5N1 HA， A226L并非是导致H7 HA从禽类向人类受体结合转换的唯一因子。研究人员提出未来检测H7N9病毒分离株的新氨基酸置换是需要实施的一项重要控制策略。

　　在今年早些时候，高福和同事们在Science杂志上发表另一篇研究论文，采用X-射线晶体学，在原子水平上显现了突变是如何改变H5N1禽流感病毒对人类呼吸系统细胞的结合力的。

　　他们构建出了野生型的H5 HA蛋白和突变H5 HA蛋白。随后他们让每种HA蛋白分别与鸟类唾液酸呼吸系统受体类似物，或人类唾液酸呼吸系统受体类似物相结合。利用X-射线晶体学，该研究小组对这一复合物进行了显像，发现HA Q226L位点突变引起了呼吸系统细胞受体的顺反(cis/trans)构象转换。这种转换改变了流感病毒与呼吸系统细胞的结合强度。野生型HA根本无法结合人类受体类似物，而Q226L突变的HA可以结合受体，还能在体内致病。

　　而在The Lancet研究论文中，高福领导科学家小组通过检测从感染患者处分离的四种不同病毒株的序列，确定了病毒的起源和多样性。