高血压新疗法：首创三重机制脑靶向降压药发布2期结果

　　Quantum Genomics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发基于脑氨肽酶A抑制（BAPAI）的新型心血管药物，是全球唯一一家探索这种直接靶向大脑创新方法的制药公司，其目标是为复杂甚至难治性的心血管病（如高血压和心力衰竭）开发创新疗法。

　　近日，该公司公布了实验性降压药firibastat的IIb期临床研究NEW-HOPE（NCT03198793）的积极数据。该研究是一项多中心、开放标签、剂量滴定、安全性和有效性研究，共招募了256例超重或肥胖的原发性高血压患者，这些患者来自于难治性高血压发病率增加的群体，包括至少50%的非洲裔美国人和西班牙裔美国人。经过2周的洗脱期后，受试者接受firibastat治疗8周（口服250mg每日2次，持续2周；之后，如果自动化诊室血压[AOBP]＞140/90mmHg则口服500mg每日2次；治疗1个月后，如果收缩期AOPB≥160mmHg和/或舒张期AOBP≥100mmHg，可增加氢氯噻嗪25mg每日一次）。研究的主要终点是治疗8周后收缩期AOBP相对基线的变化，次要终点包括舒张期AOBP、动态血压监测（ABPM）和安全性。

　　数据显示，该研究达到了主要终点：接受firibastat治疗8周后，收缩期AOBP相对基线显着下降9.7mmHg（p＜0.0001）。次要终点方面，舒张期AOBP相对基线下降4.3mmHg（p＜0.0001）。在所有亚组分析中均证实了firibastat降血压（BP）疗效，包括年龄、性别、种族来源、体重。特别是在肥胖（-10.4mmHg，p＜0.0001）和黑人患者（-10.5mmHg，p＜0.0001）中，期AOBP观察到统计学意义的显着下降，这是心血管高危人群，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB）疗效甚微，根据目前欧洲和美国的治疗指南，不推荐将这些药物用作这类高危群体的一线单药疗法。

　　研究中，firibastat的耐受性良好。最常见的副作用是皮肤反应和头痛，发生率分别为4%和3%，这类似于其他抗高血压药物治疗中所观察到的，没有发生血管水肿，没有观察到血清钾或血清钠水平的变化，血糖水平和肾功能保持稳定。

　　Quantum Genomics公司首席医疗官Bruno Besse博士表示，“在难治性高血压患者中，收缩期AOBP最少下降7mmHg代表了临床相关的基准，而在该研究中这一目标被大大超过了。基于这些结果和所观察到的血压下降幅度，我们对此次研究结果感到鼓舞，并对firibastat的前景持乐观态度。”

　　该公司的首席执行官Jean-Philippe Milon表示，“NEW-HOPE研究结果支持了firibastat作为一种安全、有效、耐受性良好的药物在横跨缺乏研究的不同高危高血压患者群体中治疗动脉高血压的潜力。目前的数据代表了公司迄今为止最重要的里程碑，不仅使我们更接近于一个医疗需求严重未满足的治疗领域，同时也支持了继续推进firibastat至难治性高血压关键性III期临床研究。”

　　firibastat（前称QGC001）是一种首创（first-in-class）的高血压药，旨在减缓血管紧张素III的产生，这是一种与增加血压的血管收缩途径相关的肽类激素。该药是由Quantum Genomics公司选择的首个BAPAI候选药物，该药是一种前体药物，在大脑中递送EC33产物，后者是一种选择性和特异性的氨肽酶A抑制剂，从而防止脑内血管紧张素III的产生。

　　基于其独特的作用机制，firibastat代表了一种替代治疗方法，可干扰高血压患者中涉及血压产生和控制的相关机制，特别是那些具有特定激素谱的高血压患者，特征为低肾素（血管紧张肽原酶）和高血管升压素（低肾素高血管加压素[LRHV]型）。

　　BAPAI的三重作用机制

　　BAPAI药物分子靶向脑肾素-血管紧张素系统（RAS）以及更具体的氨肽酶A（APA），该酶是大脑中负责从血管紧张素II（AngII）产生血管紧张素III（AngIII）的酶。BAPAI通过抑制APA的酶活阻止脑内AngIII的生成。

　　由Catherine Llorens-Corts博士领导的INSERM/Collge de研究小组开展的工作证明了脑RAS和脑AngIII在各种动物实验模型中控制和维持血压的作用。

　　在大脑中，AngIII而不是AngII对血压中枢控制诱导一种强直刺激作用。脑AngIII的作用取决于三种相互独立的机制，以增加血压：1）AngIII增加血液中抗利尿激素（vasopressin）的浓度；2）AngIII增加与血管收缩相关的交感神经元的活性；3）AngIII抑制压力感受器反射。

　　BAPAI是治疗高血压和心力衰竭的特别有前途的一类候选药物：作为单药治疗，BAPAI可通过降低交感神经张力、改善压力反射、减少血液中血管加压素的释放来，同时作用于血管、心脏以及尿液中水盐的消除。