黄赞、张鹏课题组发现肝细胞癌发生新机制

11月30日，肝脏病领域期刊Journal of Hepatology（《欧洲肝脏研究学会会刊》）在线发表武汉大学生命科学学院教授黄赞与基础医学院研究员张鹏课题组最新研究成果，表明丙酰辅酶A（Pro-CoA）代谢减少增强代谢重编程促进肝细胞癌（HCC）发生。

论文题为“Decreasedpropionyl-CoA metabolism facilitates metabolic reprogramming and promotes hepatocellular carcinoma”（《丙酰辅酶A代谢减少增强代谢重编程促进肝细胞癌发生》）。武汉大学生命科学学院博士研究生孙佳琪和武汉植物园研究员丁俊为论文共同第一作者，黄赞和张鹏为论文共同通讯作者。

HCC较高的晚期诊断率导致HCC预后不良和高死亡率。虽然酪氨酸激酶抑制剂、免疫治疗、抗血管生成及其组合疗法提高了HCC的生存率，但伴随较多副反应和耐药性，亟需寻找新的早期诊断生物标志物及有效的药物靶点。肝脏作为人体重要的代谢器官，HCC发生伴随显著的代谢异常。HCC代谢重编程已在基因组、转录组、蛋白质组和代谢组水平上得到表征。一般范式认为糖酵解(Warburg效应)、谷氨酰胺水解、核苷酸和脂肪酸合成的增加促进HCC。相反，HCC在氧化磷酸化、β-氧化和三羧酸(TCA)循环中表现出异质性。同时，包括Pro-CoA在内的许多代谢物在HCC中发生变化，被认为是HCC诊断和治疗的生物标志物。然而，HCC如何适应和协调代谢改变的不同方面以支持肿瘤的起始和进展依然是尚未解决的问题。

该研究采用代谢质谱的方法，发现HCC组织的Pro-CoA及其衍生物丙酰-左旋肉碱(PLC)比癌旁组织显著降低，并与HCC组织的病理分期分级负相关；血清PLC含量不仅能区分健康与HCC人群，同样与HCC的分期分级负相关。结合细胞学分析，ALDH6A1表达下降导致缬氨酸分解受阻是HCC中Pro-CoA代谢减少的关键因素。功能上，PLC抑制了HCC细胞增殖和裸鼠皮下成瘤；ALDH6A1介导的Pro-CoA代谢破坏小鼠原发性肝癌发生。ALDH6A1醛脱氢酶活性对其功能必不可少，而Pro-CoA羧化酶通过消除Pro-CoA而拮抗ALDH6A1功能。代谢组学研究表明ALDH6A1介导的Pro-CoA代谢影响癌症中枢碳代谢、损害能量代谢，显著降低乳酸、顺乌头酸、富马酸、苹果酸和草酰乙酸等代谢物。分子机制上，ALDH6A1催化产生的Pro-CoA竞争性抑制柠檬酸合酶(CS)活性，降低了柠檬酸产量和TCA循环通量，损害线粒体呼吸和膜电位，导致ATP产能降低。Pro-CoA代谢还产生2-甲基柠檬酸(MCA)，模拟Pro-CoA抑制CS活性，损害线粒体呼吸，抑制HCC细胞增殖和裸鼠皮下成瘤。

研究结果表明，Pro-CoA、PLC和MCA可能是HCC诊断和治疗的新型代谢生物标志物，Pro-CoA代谢可能为HCC治疗提供潜在靶点。本研究为HCC发生中的代谢重编程提供了新见解，为研发HCC治疗策略提供新思路。

Pro-CoA代谢抑制HCC机理模式图

该研究获得国家自然科学基金面上项目、重大研究计划（培育）项目的资助，同时依托湖北省肿瘤医院，武汉大学模式动物研究所、中南医院和人民医院共同完成。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.11.017