默沙东Keytruda联合化疗一线治疗显著延长无进展生存期

　　肿瘤免疫治疗巨头默沙东（Merck & Co）近日公布肺癌关键III期KEYNOTE-189（NCT02578680）研究的探索性分析数据。结果显示，在转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，抗PD-1疗法（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）联合Alimta（培美曲塞）和铂类化疗用于一线治疗改善了无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR），无论KRAS突变状态如何。

　　KEYNOTE-189研究由默沙东和礼来联合开展，这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，入组了616例既往未接受治疗（初治）的转移性nsNSCLC患者，这些患者不考虑其PD-L1肿瘤表达状态，并且不存在EGFR或ALK基因组肿瘤畸变，也没有接受过系统疗法治疗晚期疾病。研究中，患者随机分配至2个治疗组：（1）Keytruda治疗组（n=410），接受Keytruda（200mg）+铂（顺铂或卡铂）+培美曲塞（500mg/m2，Q3W）化疗治疗4个周期，之后接受Keytruda（200mg）以及培美曲赛（500mg/m2，Q3W）；（2）安慰剂组（n=206），接受铂（顺铂或卡铂）+培美曲塞（500mg/m2，Q3W）化疗治疗4个周期，之后接受培美曲塞（500mg/m2，Q3W）。研究中，患者治疗直至病情进展或不可接受的毒性，主要疗效指标为盲法独立中心审查（BICR）根据RECIST v1.1评估的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要疗效指标为总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。研究中，化疗组患者若经中心独立审查证实病情进展，允许揭盲和交叉，转向开放标签Keytruda治疗。

　　之前公布的数据显示，研究达到了OS和PFS共同主要终点：与单纯化疗组相比，Keytruda治疗组OS实现了统计学意义和临床意义的显著改善（中位OS：未达到 vs 11.3个月，HR=0.49[95%CI:0.38-0.64]，p＜0.0001）、PFS也实现了显著改善（中位PFS：8.8个月 vs 4.9个月，HR=0.52[95%CI:0.43-0.64]，p＜0.0001）。次要终点方面，Keytruda治疗组ORR显著提高（48% vs 19%，p＜0.0001）、DOR实现延长（11.2个月 vs 7.8个月）。

　　此次探索性分析的目的是评估KEYNOTE-189研究中KRAS突变的突变率及其与疗效的关系。全外显子组测序（WES）被用于评估KRAS状态和肿瘤突变负担（TMB）。入组研究的616例的初治转移性非鳞状NSCLC患者中，289例（47%）同时有来自肿瘤和正常DNA的WES数据。这289例患者中，有89例（31%）有KRAS突变，包括37例（13%）有KRAS G12C突变。

　　分析结果表明，在转移性非鳞状NSCLC患者中，无论KRAS突变状态如何，与安慰剂+化疗相比，Keytruda+化疗方案与临床预后改善相关。在这项分析中，与安慰剂+化疗相比，Keytruda+化疗方案将存在任何KRAS突变、存在KRAS G12C突变、不存在任何KRAS突变患者的疾病进展或死亡风险分别降低了53%、52%、60%。Keytruda的安全性与先前报道的转移性NSCLC患者的研究结果一致。

　　KRAS突变发生在大约20%的NSCLC患者中，一些先前的研究表明这些突变与治疗反应较差有关。因此，在这项探索性分析中，Keytruda+化疗方案与转移性非鳞状NSCLC患者的生存益处相关，而不管KRAS突变状态如何。该结果提示，Keytruda+化疗方案应成为转移性非鳞状NSCLC患者的标准一线方案。

　　此探索性分析的其他疗效结果显示：

　　肺癌是世界范围内导致癌症死亡的主要原因，它形成于肺组织中，通常位于气道内的细胞内。肺癌的两种主要类型是非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。NSCLC是最常见的肺癌类型，约占所有病例的85%。NSCLC有多种亚型，包括腺癌（占肺癌的40%）、鳞状细胞癌（25%～30%）和大细胞癌（10%～15%）。肺癌也可通过不同的生物标记物来表征，包括PD-L1、KRAS、ALK、EGFR和ROS1。KRAS突变发生在大约20%的NSCLC病例中。

　　Keytruda是属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。

　　截止目前，在全球范围内，已有多款PD-(L)1肿瘤免疫疗法获批，其中Keytruda是该领域的领头羊，已批准20多个治疗适应症。

　　默沙东拥有业界最大规模的免疫肿瘤学临床开发项目，目前有超过1000个临床试验正在调查Keytruda在多种类型肿瘤和治疗背景中的作用。Keytruda临床项目旨在了解该药在癌症中的作用以及可能预测患者从Keytruda治疗中受益的因素，包括探索几种不同的生物标志物。

　　今年11月底，Keytruda获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合卡铂和紫杉醇一线治疗转移性鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）。值得一提的是，此次批准也是Keytruda在不到一年的时间里在NSCLC治疗方面获得的第三个一线批准，现在该药是中国批准联合化疗用于鳞状和非鳞状NSCLC一线治疗、以及单药治疗NSCLC（肿瘤比例评分[TPS]≥1%）的首个抗PD-1疗法。