清华施一公院士最新综述文章：聚焦膜内蛋白酶

　　膜内蛋白酶可催化脂质双分子层内的肽键水解，在各种细胞过程中发挥重要作用。膜内蛋白酶包括四大类：rhomboid丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶S2P、Rce1型谷氨酰蛋白酶，和天冬氨酰蛋白酶如信号肽肽酶和γ-分泌酶。

　　在过去的几年里，研究人员已报告了这四类膜内蛋白酶的一些代表成员原子分辨率的三维结构，揭示出了不同的蛋白质折叠和活性结构。这些结构结合结构引导的生物化学分析，阐明了膜内蛋白酶底物进入的运作机制。

　　近日，清华大学生命科学学院的施一公（Yigong Shi）教授及博士生孙林峰（Linfeng Sun），发表了一篇题为“Structural biology of intramembrane proteases: mechanistic insights from rhomboid and S2P to γ-secretase”的综述文章，文章概述了这些膜内蛋白酶一些共有及独特的特征，并将焦点放在了γ-分泌酶催化元件presenilin上。

　　由于与阿尔茨海默氏症发病密切相关，γ-分泌酶受到广泛的关注。γ-分泌酶相当于人体的“垃圾粉碎机”，主要作用是切割细胞膜上的一些废物蛋白，把它们分解成小的片段，让人体再吸收、利用。γ-分泌酶由四个亚基构成，包括早老素Presenilin1(PS1), PEN-2, APH-1和 nicastrin。近年来，施一公课题组在γ-分泌酶研究中取得大量引人瞩目的研究成果。

　　2012年，清华大学的研究人员在Nature杂志上报告了一个presenilin/SPP家族膜内天冬氨酸蛋白酶的晶体结构。2014年7月，揭示出了人类γ-分泌酶的三维结构，该研究对于深入了解γ-分泌酶的功能机制，开发出预防及治疗阿尔茨海默氏症及某些类型的癌症的新型γ-分泌酶抑制剂具有重要的意义。相关论文发表在Nature杂志上。

　　2014年9月，施一公研究小组揭示出了γ-分泌酶组件nicastrin的晶体结构，这为理解γ-分泌酶的组装及工作机制，以及阿尔茨海默氏症的发病机理提供了重要线索。研究结果发表在PNAS上。

　　2015年3月，研究人员证实古细菌presenilin同系物PSH能够像人类γ-分泌酶一样裂解淀粉样前体蛋白（APP）。这一研究发现有可能会推动发现γ-分泌酶的抑制剂及调节剂。相关论文再度发表在PNAS上。

　　2015年8月，施一公课题组与剑桥生物医学院的研究人员合作，他们采用单颗粒冷冻电子显微镜首次获得了完整人类γ-分泌酶（γ-secretase）的原子结构,研究结果发布Nature杂志上。这项研究为更深入地了解γ-分泌酶的功能机制奠定了分子基础，对于开发出预防及治疗阿尔茨海默氏症的新型γ-分泌酶抑制剂具有重要的意义。