癌症免疫疗法的前世今生（上）

　　美国骨科医生William Coley发现链球菌感染引起的免疫应答，可以帮助人体对抗肉瘤。可惜的是，随着放疗和化疗技术的出现，Coley的工作很快被人们置诸脑后。如今，通过免疫调节治疗癌症的策略终于获得了应有的重视。2013年，Science杂志将癌症免疫疗法被评为了“年度突破”之一。

　　肉瘤（sarcoma）是常发生在骨骼、肌肉或脂肪组织的一种恶性肿瘤。一百多年以前，美国骨科医生William Coley发现链球菌感染引起的免疫应答，可以帮助人体对抗肉瘤。随后他将死细菌注射到肿瘤中，希望在不引起致命感染的同时，刺激机体产生抗肿瘤的免疫应答。他发现，这一措施确实在一些肉瘤患者体内，对肿瘤起到了抑制作用。可惜的是，随着放疗和化疗技术的出现，Coley的工作很快被人们置诸脑后。

　　与直接攻击癌细胞的化疗和放疗不同，免疫疗法旨在增强机体正常免疫系统对抗肿瘤的能力。这类策略包括：引入化合物直接刺激免疫细胞努力工作；或者引入模拟正常免疫应答组分的合成蛋白，增强机体的整个免疫反应。

　　现在市面上已经出现了一些这样的抗癌药物，还有一些药物在临床试验中取得了不错的成绩。人们普遍认为，免疫疗法将会彻底改变癌症的治疗方式。

　　免疫应答有力量

　　人类的免疫系统分为先天免疫和适应性免疫两个部分，这两只军队密切合作，在对抗感染的同时记住机体遇到的病原体。在出现微生物多肽、表面分子或基因序列时，巨噬细胞和中性粒细胞等先天免疫细胞会激活多种机制，对入侵者展开快速的抵抗。同时，适应性免疫系统的B细胞生成高度特异性的应答，开始生产能识别并清除病原体的抗体。吞噬了病原体的先天免疫细胞会激活抗原特异性的T细胞，进一步促进机体的免疫应答。这些B细胞和T细胞具有持久的记忆，可以在日后遇到同样的病原体时产生更快更强的免疫应答。

　　上世纪六七十年代，Lloyd Old发现肿瘤细胞具有与健康细胞不同的表面抗原，这些肿瘤相关抗原成为了开发癌症疫苗的基础。八十年代，美国NIH的Steven Rosenberg进行研究，用刺激免疫系统的细胞因子对癌症进行治疗。后来，James Allison提出了免疫检验点阻断方案，将癌症免疫疗法推向了临床。

　　如果免疫系统过于活跃，就会对组织造成损伤或者对自身展开攻击。为了避免这个问题，调节性T细胞（或Tregs）和抑制性细胞参与了进来，它们能分泌抗炎症的蛋白，或者对促炎症的免疫细胞进行直接抑制。此外，被激活的免疫细胞表面还表达有免疫检验点蛋白，这些蛋白可以中和免疫应答。实际上，肿瘤可以利用这些抗炎症通路来躲避免疫系统的攻击，例如增加Tregs或者提高免疫检验点蛋白的表达。Allison认为，阻断这些检验点就可以让免疫应答持续攻击肿瘤。

　　上述这些令人兴奋的新癌症疗法，将有望延长许多患者的生命，尤其是那些患有肾癌和恶性黑色素瘤的人。

　　癌症疫苗

　　BCG（Bacillus Calmette-Guérin）是一种由减毒牛结合分枝杆菌制成的疫苗。1990年，局部注射BCG疫苗被批准用于膀胱癌的治疗，这也是首个美国FDA批准的免疫疗法抗癌药物。即使在二十年后，BCG仍是治疗非肌层浸润性膀胱癌的最有效方法，能有效根除70%患者体内的癌症。

　　研究显示，这种减毒细菌能够附着到膀胱肿瘤及其附近的细胞，促进免疫细胞的渗透和促炎症细胞因子的释放，并最终使癌细胞被中性粒细胞和巨噬细胞吞噬。虽然这种炎症反应可以有效杀死肿瘤组织，但它也会损伤健康的膀胱细胞，引起类似尿路感染的副作用，其症状包括低热和排尿痛等。现在，研究人员希望利用肿瘤细胞特有的蛋白，设计能触发肿瘤特异性免疫应答的新疫苗，以避免局部注射带来的副作用。

　　人们也开发了一些特异性靶标肿瘤的疫苗，不幸的是这些疫苗大多还没能表现出显著的抗肿瘤活性，对患者的生存期贡献也不大。目前市面上只有一种这样的疫苗，Dendreon公司2010年经FDA批准的转移性前列腺癌治疗药物Sipuleucel-T（或Provenge）。这种疫苗需要提取患者自身的抗原呈递细胞APC进行培养，几天后再将这些细胞重新输入患者体内（APC是一类能激活T细胞的白细胞）。在体外培养时，APC需要与免疫刺激因子以及前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原共同孵育，PAP抗原是95%前列腺癌细胞上出现的细胞表面蛋白。随机对照研究显示，这种治疗方法能将前列腺癌患者的总生存期延长四个月。

　　有研究显示，系统性注射PAP抗原和针对其他癌症的类似抗原，也能在肿瘤中引起免疫应答。但目前人们并未证实，这种方法对患者的生存期有益。现在这类方案正在进行大量的临床试验，包括乳腺癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤的3期临床试验。相信很快我们就能知道，这种方法是否可以激起癌症特异性的免疫应答，为患者提供实质性的帮助。