Nature：老化大脑的保护因子

　　阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease)是引发痴呆的主要原因。据估计，在美国，年龄在65岁以上的人群中有13%的个体罹患了这种疾病，而年龄在85岁以上的人群中有近三分之一的个体罹患了这种疾病。随着人口老龄化的加剧，阿尔兹海默病患者的数量预计将会急剧增加，但是目前仍然没有行之有效的治疗策略。我们所面临的一个核心问题是：为什么有的人虽然已经表现出了阿尔兹海默病的解剖特征和分子特征，但是却仍然保持有完整的认识能力呢?Lu等人提供了一些答案。

　　在年轻人大脑的神经元细胞中，一种名为抑制元素1沉默转录因子(repressor element 1 silencing transcription factor, REST)的蛋白质的表达量通常较低。Lu等人证明，REST这种蛋白质在老化大脑中表达量显著升高。而相比之下，他们还观察到REST的表达水平在患有轻度认知功能障碍(一种通常出现在痴呆之前的疾病)和阿尔兹海默病的患者的神经元细胞核中显著降低。待接受过神经精神病学评价的患者去世后，Lu等人通过尸体解剖采集了他们的前额皮质样本，并进行了分析;结果发现细胞核中REST的表达水平与个体的认知功能呈正相关关系。综上所述，这些研究发现强调了维持老化大脑中REST蛋白的表达水平对于预防认知能力衰退和阿尔兹海默病而言具有极为重要的意义。

　　以往的基因表达研究已经全面地分析了健康个体和阿尔兹海默病患者的老化大脑中发生的变化。一般情况下，在这两组人群的神经元中，参与突触传递(即神经元连接处的信号传递)、钙信号通路和调节抑制性神经元功能的基因发生了表达下调，而与应激应答、DNA损伤应答、免疫应答和凋亡性细胞死亡相关的基因却表现出了表达上调的趋势。但是这两组人群也存在着一些至关重要的差异。譬如，在阿尔兹海默病的小鼠模型以及阿尔兹海默病患者的大脑中，神经退行性变(与阿尔兹海默病相关)的特征性有毒刺激物能够阻碍与神经可塑性(即神经元信号通路与连接处的变化能力)相关的基因的表达。

　　Lu等人在研究中使用了一系列令人眼花缭乱的试验方法，从而证明 REST的神经保护功能的缺失可导致阿尔兹海默病患者的大脑神经元出现易损性。Lu等人观察到，在健康衰老者的大脑中，细胞核中的REST既能够将一些促凋亡基因作为靶标，还能够抑制它们的表达，此外REST也能够抑制一些特殊酶(参与阿尔兹海默病病理过程)的编码基因的表达。但是患者的大脑却不会产生这种抑制作用，从而诱导了其它基因的表达，而这些基因可能是神经元丢失和神经退行性变的致病机制(图1)。

　　图1 REST的活性在健康老化者的大脑和阿尔兹海默病患者的大脑之间存在差异。 a, Lu等人报道指出，在健康人的老化大脑中存在有大量的神经毒性刺激物，能够增加REST蛋白的表达量，而这种效应至少部分依赖于Wnt信号通路。REST 表达的诱导能够激活神经保护性应激反应通路，并抑制神经元凋亡性细胞死亡，还可以抑制由于淀粉样蛋白β(amyloid-β, Aβ)的积累和氧化应激水平的增高所引起的毒性效应。Aβ是阿尔兹海默病患者大脑中斑块的主要蛋白质成分。 b, 在阿尔兹海默病患者的大脑中，Wnt信号通路与REST表达的诱导均受到了抑制，从而导致神经退行性变。

　　Lu等人也报道指出，REST缺陷的小鼠在1个月大时不会出现神经元丢失的情况，但是在8个月大时则会出现。他们同样也发现，与野生型秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)相比，spr-1、spr-3和spr-4基因(由REST的祖先基因进化而来)缺陷的线虫对氧化应激更加敏感，其寿命也较短。因此，REST介导的转录抑制作用能够抵抗一些疾病中的神经毒性应激。

　　研究人员利用过氧化氢(一种氧化剂)对体外培养的人类神经元细胞进行处理，所产生的培养基随后被用来培养一些未经处理的细胞，他们发现这些细胞中REST信使RNA的表达量明显增高。这一结果表明，神经元在氧化应激的刺激下，可以产生可溶性REST诱导因子。此外，Lu等人也证明，在体外培养实验中，老化的人类大脑(而不是年轻大脑)中前额皮质的提取物能够明显地诱导神经细胞REST的表达。而相反地，他们发现：与年龄匹配的对照相比，阿尔兹海默病患者的皮质提取物诱导REST表达的能力降低。

　　REST是 Wnt–β-连环蛋白(β-catenin)信号通路的一个靶标。Lu等人指出，Wnt-3a与Wnt-7a(Wnt家族的两种蛋白)能够诱导REST的表达，而Wnt受体的拮抗剂能够部分抑制REST表达的诱导作用。这些研究结果表明，应激能够增加Wnt信号通路的活性，而Wnt信号通路反过来能够诱导 REST的表达。Wnt是否仅在大脑的某些部位表达增高，从而影响REST呢?——这个问题还有待研究;Lu等人报道了海马区与额叶皮质中的Wnt信号通路，但是并没有报道小脑等部位的Wnt信号通路。Lu等人所观察到的Wnt信号通路的变化是来源于神经元，还是大脑中的其它细胞呢?——这个问题也值得进一步研究。

　　Lu等人继续研究发现，在病情较轻的I级阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease 1, AD1)患者和病情较重的II级AD(AD2)患者中，神经元细胞核REST的缺乏与某些基因的表达量大幅度增加有关，而这些基因参与了凋亡过程和阿尔兹海默病的病理过程。然而出乎意料的是，他们发现另外一些REST靶基因(参与突触传递和神经元接头其他功能的基因)最初在AD1时呈表达上调，但随后在 AD2时表达则降低。对此现象的合理解释是：在AD1时，这些基因表达量的增加是机体维持神经元内稳态的一种代偿机制。对特定的神经细胞亚型中基因表达情况进行进一步分析，将有助于我们准确地阐明这些基因表达模式是如何出现的。

　　Lu等人的观察结果也产生了一个问题：为什么AD1阶段的基因表达谱与AD2阶段的不同?以年轻人、老年人和AD1或AD2患者为研究对象，进一步描述其大脑中受到影响的基因所在染色体(DNA-蛋白质复合物，其中的遗传物质被有序地组织起来)的周围环境，以及其它转录因子与基因调控区域的结合情况，这将会使我们更深入地了解其中的奥秘。

　　令人欣喜的是，这项研究首次详细地研究了在年轻人、老年人和阿尔兹海默病患者中存在差异的大脑分子标记。此外，研究者们通过表明大脑的老化可能与一种特殊的应激应答程序的激活有关，从而提示我们：持续性地维持这一程序的激活状态，将有助于预防神经退行性变。的确，此项研究中所有的健康百岁老人的REST表达水平均较高。

　　那么，治疗性地刺激大脑神经元细胞核中的REST活性，是否能够预防阿尔兹海默病和其它退行性疾病呢?根据Lu等人的研究结果，人们提出的一个策略是：激活老年人大脑中的Wnt信号通路。然而，在多种肿瘤的发生发展过程中也存在着Wnt信号通路的激活，因此，这种方法就可能需要小心谨慎地激活大脑中的Wnt信号通路。其他策略还包括：寻找不依赖于Wnt的REST激活物，或者能够防止REST转移出细胞核的小分子。更深入地了解老化大脑中调控REST激活状态的分子机制——这是我们迈向成功的关键。