2018年8月10日Science期刊精华

　　本周又有一期新的Science期刊（2018年8月10日）发布,它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

　　图片来自Science期刊。

　　1.Science：重大突破！首次发现儿童肾癌和成年人肾癌的不同发育起源

　　doi:10.1126/science.aat1699

　　肾癌是英国第七大常见的癌症,2015年有12500例新病例,其中主要是成年肾细胞癌患者。肾癌的治疗方法包括手术切除、化疗和放疗。最为常见的儿童肾癌是维尔姆斯肿瘤（Wilms' tumour）,英国每年诊断出约80名患有维尔姆斯肿瘤的儿童患者。维尔姆斯肿瘤主要影响5岁以下的儿童,虽然对这种儿童肾癌的治疗通常是成功的,但化疗可能对儿童产生严重的长期影响。

　　在一项旨在理解这两种最常见肾癌类型的大型研究中,来自英国威康基金会桑格研究所、剑桥大学纽卡斯尔大学和伦敦皇家自由医院等机构的研究人员研究了来自健康组织和癌组织的7.2万多个肾细胞。他们将维尔姆斯肿瘤细胞和肾细胞癌细胞与来自不同发育阶段和年龄（胎儿、儿童、青少年和成年人）的正常肾细胞进行比较。相关研究结果发表在2018年8月10日的Science期刊上,论文标题为“Single-cell transcriptomes from human kidneys reveal the cellular identity of renal tumors”。

　　通过使用一种称为单细胞RNA测序的强大技术,这些研究人员首次能够找出这些维尔姆斯肿瘤细胞和肾细胞癌细胞的精确身份。他们鉴定出了每个细胞中确切的基因活性,并发现儿童患者的维尔姆斯肿瘤细胞具有与一种特定的处于正常发育中的肾细胞相同的特征,这表明这些肾细胞未能在子宫内正常地发育。这一发现可能导致人们开发出一种治疗儿童肾癌的全新模式：操纵癌细胞的发育状态,而不是试图通过化疗杀死它们。

　　这些研究人员还发现成年患者的肾细胞癌细胞起源自一种罕见的健康的被称作PT1的成年肾细胞。他们发现尽管存在着遗传差异,但是他们研究过的所有肾细胞癌细胞都具有相同的PT1肾细胞特征。这些结果可能为开发出通过特异性地靶向PT1肾细胞来治疗肾细胞癌的新方法奠定基础。

　　2.Science：重大突破！我国颜宁课题组从结构上揭示人Ptch1蛋白识别Shh机制

　　doi:10.1126/science.aas8935

　　经预测长1447个氨基酸残基的人Ptch1蛋白含有12个跨膜区段（TM）,并且与细菌RND家族转运蛋白（resistance-nodulation-division family transporter, RND家族转运蛋白）存在着结构类似性。Ptch1的跨膜区段2（TM2）至TM6构成固醇敏感多肽区（sterol-sensing domain, SSD）。人们已在几种参与固醇转运和代谢的蛋白中发现了SSD。这些含有SSD的蛋白的潜在固醇结合或转运活性的分子机制仍然是不清楚的。

　　在一项新的研究中,为了获得适合于结构研究的样品,来自中国清华大学的研究人员基于序列保守性和功能表征获得几种人Ptch1的构建体。最终,在人胚胎肾293F细胞中瞬时表达的含有氨基酸残基1～1305的人Ptch1截短版本在亲和层析纯化和尺寸排阻层析纯化后表现出 足够的表达水平和良好的溶液行为。他们还观察了Ptch1的寡聚体状态和单体状态。Ptch1的单体形式可适用于单粒子低温电子显微镜分析,这是因为它在低温条件下具有优异的性能。相关研究结果发表在2018年8月10日的Science期刊上,论文标题为“Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1”。论文通信作者为清华大学医学院教授颜宁（Nieng Yan）博士。

　　在三种哺乳动物Hh同源物Sonic（Shh）、Desert（Dhh）和Indian（Ihh）中,Shh一直是功能和机制研究的原型。在大肠杆菌中表达和纯化的人Shh的N-端结构域（ShhN, 氨基酸残基24～197）能够在胆固醇琥珀酸单酯（cholesteryl hemisuccinate, CHS）的存在下与去污 剂溶解的Ptch1蛋白形成一种稳定的复合物。

　　颜宁课题组分别在3.9埃分辨率下和在3.6埃分辨率下解析出人Ptch1单独时以及它与ShhN结合在一起时的低温电镜结构。他们识别出两个相互作用的胞外结构域ECD1和ECD2,以及12个跨膜区段（TM1～12）。一旦ShhN结合,ECD1和ECD2向彼此移动,而且它们一起构成ShhN 的停靠位点。颜宁课题组对ShhN与Ptch1之间的详细识别进行了分析和生化验证。

　　在具有或不具有ShhN的Ptch1中观察到两个与CHS相一致的类固醇密度（steroid-shaped density）：一个在由这两个胞外结构域包围的口袋中,另一个在SSD的膜面向的腔中。基于结构的生化分析揭示出ShhN和Ptch1之间的类固醇依赖性相互作用。相比于野生型Ptch1,类 固醇结合缺陷型Ptch1突变体的结构表现出显著的构象重排。

　　3.Science：治疗肥胖有戏！揭示为何摄入高脂肪饮食而不会变胖

　　doi:10.1126/science.aap9331； doi:10.1126/science.aau5583

　　来自美国耶鲁大学的科学家们想要培育出一种病态肥胖的小鼠。他们非常不幸失败了。他们从这种失败中获得的发现是非常引人关注的。相关发现发表在2018年8月10日的Science期刊上,论文标题为“Lacteal junction zippering protects against diet-induced obesity”。论文通信作者为耶鲁大学细胞与分子生理学教授Anne Eichmann博士。论文第一作者为耶鲁大学医学院心血管研究中心研究员Feng Zhang。

　　Eichmann说,“我们培育出一种摄入脂肪但不会变胖的小鼠。”

　　这些研究人员报道这一“失败”导致Eichmann及其团队发现两种分子的缺乏有助给淋巴组织中的特殊淋巴管“装上拉链”,从而阻止被称为乳糜微粒的脂肪颗粒摄入。这两种分子为两种内皮细胞受体：神经纤毛蛋白-1（neuropilin-1, NRP1）和血管内皮生长因子受体1（VEGFR1,也被称为FLT1）。尽管摄入高脂肪饮食,但缺乏这两个编码NRP1和VEGFR1的基因的小鼠不会将脂质作为脂肪加以摄入,而是排出脂质,因而它们的体重很少会增加。

　　肠道淋巴组织通过被称为乳糜管（lacteal）的肠道淋巴管吸收脂质。在大多数情况下,脂质进入乳糜管是通过易于穿透的纽扣式结构来加以控制的。然而,在缺乏VEGFR1和NRP1的小鼠中,乳糜管被“装上拉链”,因而脂质被排出而不是被乳糜管摄入。通过抑制Rho激酶ROCK也可以在正常的小鼠中诱导乳糜管“装上拉链（zippering）”。

　　4.Science：重大发现！细胞凋亡通过触发波在细胞中传播

　　doi:10.1126/science.aah4065

　　两只手向上挥动会产生一个又一个次声波,直到次声波在整个体育场里传播到很远的地方。这种滚动式激增是由一种或几种事件的活动所激发的,因而被称为触发波（trigger wave）。触发波需要两个主要因素：一个正反馈循环和一个阈值,想象一下倒下的多米诺骨牌。一个多米诺骨牌倒在另一个多米诺骨牌上,并触发后者倒在下一个多米诺骨牌上。这个阈值是让一个多米诺骨牌完全倒下所需的力量；如果施加一个略低于这个阈值的力量,那么一个多米诺骨牌将会摇晃并重新回到站立的位置,然而一旦施加一个达到这个阈值的力量,一个多米诺骨牌就会倒下。人们之前已发现在细胞周期中,细胞通过分裂产生新的细胞,并且触发波能够调节新细胞的产生。神经元动作电位也是如此,这就允许神经元通过电脉冲传播信号。

　　在一项新的研究中,Ferrell和博士后研究员Xianrui Cheng博士发现在细胞凋亡中,细胞死亡也是通过触发波进行扩散的。一旦细胞死亡开始启动（不论是疾病还是其他方式）,细胞中的特定杀伤蛋白---蛋白酶caspase,全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶---受到 激活。随后,这些蛋白通过漂浮与其他的caspase接触并激活它们；这些其他的caspase也纷纷效仿直到整个细胞死掉。相关研究结果发表在2018年8月10日的Science期刊上,论文标题为“Apoptosis propagates through the cytoplasm as trigger waves”。

　　Ferrell说,“它以这种方式进行扩散,永不减速,永不消失。它的幅度并没有任何降低,这是因为在产生自身动力的每一步中,它通过将更多非活性的分子转化为活性分子直到细胞凋亡扩散到细胞的每个角落和裂缝。”

　　5.Science：在了解病人的致命性剂量过量后,医生们更少开阿片类处方药物

　　doi:10.1126/science.aat4595

　　大多数阿片类处方药物死亡发生在患有常见疾病的人群中,而且对这些常见疾病而言,服用这类处方药的风险大于益处。一般的心理学见解提供了一种解释：人们可能会在没有可用的个人经历的情况下判断服用这类处方药具有较低的风险,在没有观察到的情况下可能不 如预期的那么小心,而且可能在没有权威禁令的情况下动摇。为了检验这些假设,Jason N. Doctor等人对861名临床医生进行了一项随机试验,其中这些临床医生为170名随后遭受致命的剂量过量的人开了阿片类处方药物。干预组（即接受这种处方药治疗的人）的临床医 生收到了他们的病人死亡的通知和他们所在县的验尸员的安全处方禁令,而对照组（即未接受这种处方药治疗的人）的医生却没有。在干预后3个月内,相比于对照组患者,干预组患者填写的阿片类处方药物中的毫克吗啡当量减少了9.7％（95％置信区间：6.2至13.2％； P<0.001）。Jason N. Doctor等人还观察到收到病人死亡的医生减少了阿片类药物的起始服用剂量和更少开高剂量的阿片类处方药物。

　　6.Science：哺乳动物在古代进化中多次发生PON1基因丢失

　　doi:10.1126/science.aap7714

　　哺乳动物在陆地环境中进化。那些现在生活在海洋环境中的哺乳动物必须适应这种环境所施加的特定选择压力。Wynn K. Meyer等人调查了几种海洋哺乳动物物种的基因组,以确定趋同变化（convergent change）的基因组区域。对氧磷酶1（Paraoxonase 1, PON1）基因的多次丢失在海洋哺乳动物中是明显的,这可能是由脂质代谢或抗氧化剂网络重塑引起的。在分类群中多次出现这种功能丧失表明了一种进化上的益处。然而,PON1是哺乳动物阻止有机磷毒性的一种主要防御手段。如果这种农产品（即有机磷产品）继续流入海洋环境,那么海洋哺乳动物可能在人类世（Anthropocene）中处于极大的劣势。

　　7.Science：突触蛋白通过液-液相分离在神经末梢内成簇组装

　　doi:10.1126/science.aat5671； doi:10.1126/science.aau5477

　　突触处的神经元通信依赖于受到调节的神经递质分泌。神经递质存储在神经末梢内成簇组装在一起的小囊泡中。在遭受刺激时,这些囊泡与突触前质膜融合在一起,不过尽管它们紧密地堆积在一起,但是用于更换现有囊泡的突触囊泡被迅速地招募。通过膜再循环重新形成的囊泡与在神经末梢内成簇组装在一起的小囊泡随机地混合在一起。Dragomir Milovanovic等人证实作为一种大量存在的突触囊泡相关蛋白,突触蛋白（synapsin）通过液-液相分离进行成簇组装。