Nature报道肿瘤细胞耐药新机制

　　有一种“臭名昭著”的蛋白质，能够将化疗药物从癌细胞中“泵”出来，还能阻止药物到达中枢神经系统。范德堡大学医学中心的研究人员最近绘制了一副这名“罪犯”“犯罪”时的构象变化。

　　P-糖蛋白是一种，ATP结合盒（ABC）转运蛋白。ABC转运蛋白是一个膜内在蛋白超家族。它将ATP水解，释放ATP分子中储存的化学能，提给各种分子进行跨膜运输。P-糖蛋白是一类负责向细胞外排分子的ABC转运蛋白，也包括排“毒”。因此，他控制了身体的药代动力学。

　　P-糖蛋白活跃于许多组织，包括小肠、肝脏、肾脏、胎盘和血脑屏障。利用电子顺磁共振波谱法(EPR)，又称双电子共振double electron-electron resonance（DEER），研究人员将各种各样的类药化合物与P-糖蛋白结合，并将它们被弹出细胞外时P-糖蛋白的形状变化捕捉了下来。尤其是P-糖蛋白的ATP“马达”如何驱动它的膜结构域（蛋白质结合和运输分子的部分）构象或空间方位的改变。这种构象的变化被称为“交替访问”。 通过与伊利诺伊大学香槟分校的计算生物学家Emad Tajkhorshid博士合作，针对这种特别的蛋白，研究人员创建了其向外弹射药物的计算模型。

　　科学界累积花费了15年的努力去了解ABC转运蛋白的工作原理。而如今的P-糖蛋白无论是结构上还是功能上都与ABC转运蛋白不同。

　　科学家们发现了一种P-糖蛋白的中间态——“咬合”构象——它发生在P-糖蛋白与靶药物结合之后，把药物弹出去之前。这是一个关键性的发现。这种中间态构象指示出，我们是有机会通过干涉P-糖蛋白的工作，阻止其将化疗药物弹出肿瘤细胞外。

　　Mchaourab说，现在的问题是我们能不能合成一种稳定“咬合”构象的分子，让转运蛋白先停止一下工作。为此，Mchaourab实验室正在构建转基因模型（将人类P-糖蛋白的基因转入斑马鱼），试图先了解转运蛋白是如何与各种化合物相结合的，再找出一个比较好的阻断它的方式。