PD1携手溶瘤病毒,免疫疗法入选《Cell》年度十佳论文!

　　 在过去的2017年里，神经学研究、干细胞治疗、免疫疗法等多个热门领域均取得了很大的进步，第一款CAR-T产品的获批更是掀起了CAR-T研究的热潮。当我们回首2017，《Cell》杂志同样评选出了2017年度十大最佳论文（Best of 2017）。

　　详细的内容请看下图：

　　而在其中，PD-1联合溶瘤病毒的最新进展对于肿瘤患者的影响深远，因此被纳入《Cell》年度十佳论文之一。今天我们就来一起解读这篇发表于2017年9月7日《Cell》上的重磅免疫疗法的论文——《Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy》。

　　PD-1抑制剂作为单药使用，相对于传统疗法，已经取得了相当辉煌的成就：使晚期非小细胞肺癌的生存率增长420%！。与其他临床化疗或药物联合使用，都极大的提高了提高癌症控制率和生存率。（后台回复关键词：PD-1，查看更多文章）

　　此篇文章中，研究人员联合应用溶瘤病毒疗法talimogene laherparepvecy和PD-1抑制剂pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤患者也取得了显著疗效：其中62%的患者达到了客观缓解，更有33%的患者完全缓解！

　　联合使用Talimogene laherparepvecy和PD-1抑制剂Pembrolizumab

　　在此次实验中，研究人员纳入了2014年12月至2015年3月期间接受瘤内注射治疗的晚期黑色素瘤和皮肤、皮下或淋巴结黑色素瘤病变的患者，共21例。在实验前，对入组人员进行了全体的肿瘤活检。

　　具体实验流程如下如所示：

　　在开始1b期临床试验前，对所有参与者进行肿瘤组织的活检，随后首次注入4ml内每ml每毫升含有106空斑形成单位（plaque-forming units，pfu）的talimogene laherparepvec。在第三周开始，每2周重复注射4ml×108 pfu/mL的talimogene laherparepvec。在第六周时，对患者进行第二次活检，同时开始每2周注射一次200mg的PD-1抑制剂pembrolizumab。此后Talimogene laherparepvecy和Pembrolizumab两种药物开始同时注射。最后，研究人员在第30周时，对患者进行第三次的肿瘤活检。图中的星星分别代表每次活检的时间点。

　　注射期间肿瘤明显减少

　　我们可以从其中2位患者的CT图看出：

　　与治疗开始的第1周相比，第6周、第18周的肿瘤大小明显减少。甚至在第18周时，肿瘤几乎消失。

　　在此次患者的研究中，也出现了PD-1治疗的典型症状：假性进展，即使用PD-1抑制剂之后，肿瘤有所增大，看起来似乎是癌症进展所致，但是并非如此。21位患者中共有9位患者在起初单独使用Talimogene Laherprepvec时，出现了短暂的肿瘤增大。但在第6周联合使用PD-1抑制剂后，无一例外肿瘤均缩小。

　　随后，研究人员对完成了30周实验的参与者进行了中位期18.6（17.7-20.8）个月的随访。而随访的数据也十分令人满意，根据2009年发布的肿瘤免疫治疗疗法判断新标准——免疫相关反应标准（Immune-Related Response Criteria，irRC）的标准评判显示：

　　在21位患者中共有13位患者对该疗法有所回应，而这其中几乎包括了所有亚型的黑色素瘤。其缓解率达到了61.9%（95% CI,38.4%–81.9%），对比单药治疗，肿瘤的客观反应率提升了55%以上。更有7位患者经该治疗后完全缓解！完全缓解率达到了33.3％（95％CI，14.6％–57.0 ％）。

　　既然联合治疗更好，那副作用会不会更大？

　　并不会 。

　　数据显示，21例患者中并没有出现任何新的毒副作用。在联合治疗中最常见的副作用为疲劳（62％），寒战（48％）和发热（43％）。而这些反应在单独使用talimogene laherparepvec都会出现。

　　黑色素瘤作为美国发病率最高的癌症类型，其发病率逐年增加，转移后的晚期恶性黑色素瘤5年生存率更是不足5%。虽然溶瘤病毒能破坏肿瘤免疫微环境，促进免疫T细胞的聚集，但单独使用溶瘤病毒治疗黑色素瘤疗效并不佳。

　　如今，溶瘤病毒疗法联合PD-1抑制剂不仅能大幅提高患者的反应率，更实现了33%的完全治愈率。虽然这项研究只有21位患者，但对肿瘤免疫联合治疗领域仍是意义重大。接下来，希望免疫疗法可以在更多的人群、更多的癌种中发挥作用。