2型糖尿病患者口服降糖药的合理联合

　　韩国糖尿病协会（KDA）在2017年发表了一篇成人2型糖尿病（T2DM）患者的抗高血糖药物治疗临床实践指南。指南对口服降糖药的联合治疗最新进展进行了总结。现对综述重点内容进行梳理。

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　　1.哪些药物与二甲双胍联合效果更好？

　　目前有六大类降糖药物可与二甲双胍联用，分别是磺脲类药物（SU）、噻唑烷二酮类药物（TZD）、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、胰岛素。美国糖尿病协会并未提到优先考虑的联用药物，而是建议医生根据药物疗效、低血糖风险、体重影响、副作用及成本等因素选择药物。然而，美国临床内分泌医师协会首先推荐SGLT2i，其次是DPP4i、TZD、α-葡萄糖苷酶抑制剂，其主要基于体重减轻效果。本文将对口服降糖药相关研究进行全面回顾以确定哪一种或哪些药物更适合与二甲双胍联用。

　　SU和DPP4i与二甲双胍联用比较

　　多项荟萃分析比较了SU和DPP4i作为二甲双胍的辅助治疗的有效性。两者在与二甲双胍联用时降糖效果相似。与SU相比，DPP4i与较低的低血糖风险（OR，0。12）和体重增加（-0。58 kg）相关。在心血管结局方面（死亡率、全因死亡率、严重不良事件或心肌梗死），DPP4i和SU与二甲双胍联用无显著差异。不过，但DPP4i和二甲双胍联用相较于SU和二甲双胍联用，卒中风险更低。一项纳入49476例T2DM患者的研究显示，与DPP4i+二甲双胍相比，SU+二甲双胍联用方案与总的心血管疾病（CVD）发病率（HR，1。20）、心肌梗死（HR，1。41）及与缺血性卒中（HR，1。51）风险增加相关。因为没有针对SU心血管结局研究的随机对照前瞻性研究，因此这些结果应该谨慎解读。不过，在有效性和安全性上， DPP4i至少不逊色于SU。

　　SU和SGLT2i与二甲双胍联用比较

　　有两项荟萃分析显示，SGLT2i与二甲双胍联用在降低HbA1c上优于磺脲类药物与二甲双胍联用（0。15%）。此外，SGLT2i与较低的低血糖和体重增加风险相关。因为这些分析仅包括三项研究，SGLT2i有效性结果不同研究间存在差异，因此需要进一步的研究。

　　DPP4i和SGLT2i与二甲双胍联用比较

　　4项临床研究的荟萃分析显示，SGLT2i与二甲双胍联用在降低HbA1c水平和患者体重上相较于DPP4i与二甲双胍联用效果更高。2016年JAMA上发表的一项荟萃分析显示，与二甲双胍与SU相比，SGLT2i与二甲双胍联用治疗失败率更低，DPP4i与二甲双胍联用治疗失败率更高。此外，与SU相比，DPP4i和SGLT2i均与较低的低血糖风险相关。

　　在心血管安全方面，针对DPP4i的AVOR-TIMI、EXAMINE和TECOS研究均未显示心血管获益，针对恩格列净的EMPA-REG试验显示，与安慰剂相比，恩格列净可降低主要复合心血管结局发生率、心血管死亡率、心衰住院率和全因死亡率。此外，恩格列净与肾脏疾病进展降低相关。随后的CANVAS和CANVAS肾脏研究，显示坎格列净与心血管疾病和肾脏结局发生率降低相关。

　　从这些结果看来，SGLT2i似乎优于DPP4i。但还需要考虑以下方面的问题。首先SGLT2i的不良反应（如泌尿生殖道感染、血糖正常的糖尿病酮症酸中毒或脱水）可能限制其应用；其次，与白种人相比，报道显示DPP4i能更有效地降低亚洲人群血糖水平。因此，SGLT2i 或DPP4i 哪一种与二甲双胍联用更可取，尚不能给出全面的答案。选择药物时应考虑患者特征及药物反应等问题。

　　TZD和SU或DPP4i与二甲双胍联合治疗比较

　　一项荟萃分析显示，TZD与二甲双胍联用相较于SU与二甲双胍联用在降低HbA1c上效果相似且稍优于DPP4i与二甲双胍联用。与SU和DPP4i相比，TZD显著增加患者体重。比较维格列汀和吡格列酮联合二甲双胍治疗的研究显示，维格列汀在降低HbA1c上并不优于吡格列酮，不过相较于吡格列酮在降低餐后血糖上效果更好。

　　另外一项研究比较了吡格列酮和二甲双胍联用相较于DPP4i与总心血管疾病风险（HR，0。89）、缺血性卒中风险（0。81）降低相关及心衰风险增加相关（HR，4。81）。据报道，TZD可通过提高胰岛素敏感性及保护β细胞功能从而带来长期血糖获益。总体而言，很难说DPP4i或TZD的优越性。药物选择应综合患者具体情况。

　　2.口服降糖药的三联治疗

　　多项研究比较了糖尿病三联治疗（其他降糖药+二甲双胍+SU）有效性和安全性。综合分析显示，与DPP4i（-0。68%）或阿卡波糖（-0。60%）相比，TZD（-0。93%）和SGLT2i（-0。86%）与二甲双胍和磺脲类药物联用的降糖效果更好。纳入20项随机对照试验的网络荟萃分析显示，与安慰剂/对照组相比，坎格列净和TZD降低约1%的HbA1c，而阿卡波糖、达格列净、恩格列净和DPP4i降低HbA1c在0。60%-0。76%不等。有趣的是，二甲双胍+TZD+DPP4i三联治疗相较于二甲双胍+SU并未显示HbA1c的改善。

　　在体重影响方面，与安慰剂/对照组相比，SGLT2i与体重显著下降相关，而TZD和DPP4i与体重显著增加相关；在低血糖方面，尽管各个分析存在一定差异，但TZD联合二甲双胍+SU与低血糖发生率显著增加相关；在心血管安全方面，尚无证据三联治疗方案之间在心血管死亡率、全因死亡率或严重不良事件上存在具有统计学意义的差异。

　　总体而言，二甲双胍+SU+TZD方案在降低HbA1c上效果最好，但是体重增加和低血糖风险较高；二甲双胍+SU+DPP4i相较于二甲双胍+SU+SGLT2i或二甲双胍+SU+TZD在降低HbA1c上效果稍弱。因此，SGLT2i联合二甲双胍+SU可以是三联治疗的一项倾向选择。不过，不应忽略DPP4i在亚洲人群中的效果更佳。