2014年降血脂药物研发管线谁最红？

　　目前全球心血管病发病率呈现逐年增高趋势，每年死于心血管疾病的人不断增加。世界卫生组织2013年最新统计数据显示，预计到2030全球将有两千三百万人死于心血管疾病。

　　血脂异常与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关，是心脑血管疾病的重要危险因素，严重威胁着人类健康。血脂异常临床分为4类：1）高胆固醇血症。血清总胆固醇增高，总胆固醇和(或) LDLC 升高是冠心病独立危险因素；2）高三酰甘油血症。血清三酰甘油增高，总胆固醇、LDLC 正常或稍增加，三酰甘油与AS和冠心病的关系一直有争议，因为在校正HDLC、吸烟、糖尿病、高血压后， 其与AS 和冠心病的相关减弱，但近年倾向于把三酰甘油也作为冠心病的独立危险因素；3）混合型高脂血症。血清总胆固醇及三酰甘油都升高；4）低HDL 血症。血清HDLC 水平低下。根据血脂异常的原因，可分为原发性血脂异常和继发性血脂异常，前者找不到血脂异常的原因，往往是由于遗传因素和不良生活方式所致；后者则继发于系统性疾病，如糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能低下等，两种血脂异常均需接受调脂治疗，而后者还需要治疗原发病。目前临床应用和处在研发阶段的降脂西药按其降脂机理和化学结构又可分为他汀类降脂药，烟酸类降脂药，贝特类降脂药，胆酸鳌合剂类降脂药，各种降脂药复方制剂以及新型降脂药。

　　他汀类降脂药作为目前降低LDLC的最有效，循证医学证据最为充分的药物，已广泛应用于缺血性心血管疾病的防治。血清LDLC水平是心血管疾病风险的主要决定因素，目前针对动脉粥样硬化性心血管疾病的血脂管理，各类指南推荐首要目标是降低LDLC水平，并且其目标值趋于更低。临床常用的他汀类药物有：洛伐他汀( Lovastatin)，辛伐他汀( Simvastatin)，普伐他汀( Pravastatin)，阿托伐他汀(Atovastatin)，氟伐他汀( Fluvastatin )，长效氟伐他汀缓释片，西立伐他汀( Cerivastatin，由于其严重的横纹肌溶解副作用已从市场撤销)、罗苏伐他汀( Rosuvastatin)，匹伐他汀( Pitavastatin)。

　　烟酸类降脂药是最早应用的降脂药，属B族维生素类，烟酸类降脂药在治疗剂量下不但降低甘油三脂、LDLC 的浓度， 还能明显升高HDLC 的浓度。目前常用的药物有：烟酸、烟酸维E酯、烟酸肌醇酯、阿昔莫司( Acipimox)。新型胆固醇吸收抑制剂代表药物为依折麦布( Ezetimibe，Zetia)，降脂机制与胆酸鳌合剂不同， 能通过影响小肠刷状缘摄取和转运胆固醇微胶粒的载体活性， 抑制食物和胆汁中的胆固醇在小肠刷状缘的吸收， 减少肠道胆固醇向肝脏转运，从而减少肝脏胆固醇的储存， 增加血液中胆固醇的清除， 降低血浆胆固醇的含量。

　　贝特类降脂药是降低甘油三脂水平最有效地药物，对LDLC疗效差。常用的药物有：吉非罗齐( Gemfibrozi)，降甘油三脂疗效确切，升高HDLC 强于他汀类，适用于原发型高脂血症。非诺贝特( Fenofibrate )为苯氧异丁酸衍生物，有较强的调整血脂作用。胆酸鳌合剂类降脂药主要为阴离子结合树脂， 其既能增加胆固醇的转化，又能提高胆固醇合成酶的活性。该类药物是公认的降低总胆固醇有效药，但不良反应多。目前临床主要有降胆葡胺( polidexide)，考来烯胺( Dholestyram ine)，考来替泊( Colestpol)，地委烯胺( Divistyramine)以及盐酸考来维仑( Colesevelam，hydrochloride)。降脂药复方制剂能减轻药物不良反应，增强降血脂疗效，因此各种复方制剂也相继应用于临床， 取得了良好的效果。降脂药复方制剂包括降血脂药联合应用，还包括降血脂药和其他心血管疾病药物联合应用。

表1 处于研发管线的部分关键降血脂新药

　　降脂药物最具发展前景的两类新药为胆固醇酯转运蛋白抑制剂（CETP 抑制剂）和前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9抑制剂）。胆固醇酯转运蛋白抑制剂(cholesteryl estertransfer protein inhibitors，CETP 抑制剂)可阻断胆固醇从HDL转移至VLDL/LDL，可能具有抗动脉粥样硬化、降低心血管病风险作用，近10年来被寄予厚望。III 期临床研究的小分子药物Anacetrapib（默克）和Evacetrapib（礼来）； II 期临床研究的小分子药物DRL 17822 （Dr. Reddy’s Laboratories ）、JTT_302（Japan Tobacco Inc）、PRC_4016 （BASF AG ）是胆固醇酯转运蛋白抑制剂（CETP 抑制剂）中比较有前景的药物。

　　前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertasesubtilisin/kexin 9，PCSK9)是一类新发现的调节LDL受体表达的血清蛋白。PCSK9在肝脏和小肠内合成，可与肝细胞表面与LDL受体结合，在溶酶体内降解LDL受体，从而影响LDL分解代谢，致使血LDLC水平升高。因此PCSK9已经成为新的调节血脂药物作用靶点，PCSK9抑制剂的研发也被寄予厚望。如果CETP 抑制剂类降脂药和PCSK9抑制剂类降脂药能成功上市，那么这两类药物将有非常巨大的市场竞争力。2014年8月Amgen公司拔得头筹向FDA提交全球首个PCSK9抑制剂Evolocumab 的上市申请；III 期临床研究的生物药物Alirocumab（ Sanofi/Regeneron）、Bococizumab（辉瑞）； II 期临床研究的生物药物LY3015014（礼来）是前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9抑制剂）中比较有前景的药物。